Роль фосфорилирования транспортных белков в нейронах

Высокие концентрации фосфатов в зоне синтеза белка в свою очередь способствуют фосфорилированию АРР, активации Р-секретазы и переключению процессинга АРР на амилоидный путь (Walter et al., 1997).

В качестве физиологического эффекта важно отметить участие этих белков в эвакуации фосфатов, можно упомянуть стимуляцию роста нейритов (Biernat et al., 2002), регуляцию аксонального транспорта (Spittaels et al., 2000) и управление динамикой сборки и поддержание стабильности микротрубочек (Probst et al., 2000) у нормально фосфорилированного ТБ. Гиперфосфорилирование этого белка по аномальным сайтам приводит к агрегации с образованием токсичных олигомеров (Abraha et al., 2000) и выходом ТБ из микротрубочек с дальнейшей дезорганизацией последних (Lu, Wood, 1993), что в результате способствует блокаде транспортных путей в нейроне, развитию транспортного коллапса и гибели нейрона (Ebneth et al., 1998). Дискуссия относительно первичности роли олигомеров Ар или ТБ в патогенезе БА привела некоторых исследователей к следующим обобщениям. Генетические предпосылки БА проявляются агрегацией избытка АР(1-40) в олигомеры, которые блокируют пресинаптическую мембрану. Это вначале приводит к «молчанию» нейрона и разрыву в сети нейрональной передачи сигнала, а затем токсичный эффект Ар обусловливает подавление функций митохондрий, мембранных рецепторов, индуцирует развитие оксидативного стресса и разрушение цитоскелета и инициирует гибель нейрона (Лю и др., 2008). В данной гипотезе не

Рис.

представлен механизм токсического влияния нано-Ар на процесс интранейрональ- ного гиперфосфорилирования ТБ и его агрегацию. Многие авторы финалом указанных событий считают апоптоз, но при этом никто не описывает классическую картину генетически запрограммированной гибели нейронов. Ранее мы провели сравнительный анализ картин гибели нейронов от некроза, апоптоза и амилоидоза и показали, что по всем важным параметрам они резко отличаются (Maltsev et al., 2011; Каминский и др., 2005).

Любопытно, что при БА и других нейродегенеративных заболеваниях с таупатией в периферической нервной системе исследователи не обнаруживают агрегацию ТБ и объясняют этот феномен присутствием добавочного экзона 4А в молекуле ТБ периферических нейронов, что предотвращает его самоассоциацию (Perez et al., 2001). Однако другие факты показывают, что причиной отсутствия агрегации ТБ в периферической нервной системе является низкая интенсивность синтеза белка и, следовательно, пониженная активность защитных процессов, связанных с эвакуацией фосфатов. Патологическое фосфорилирование ТБ при БА может быть следствием не только гиперактивности киназ, но и недостаточности фосфатаз (например РР2А). К гипоактивности фосфатаз причастны такие метаболиты, как гомоцистеин, витамин В12, витамин В6 и др. (Vafai, Stock, 2002). Формируясь в нейрофибриллы, ТБ теряет свои физиологические функции и приобретает нейротоксические свойства. В норме «деполимеризация» фибрилл происходит под действием киназ - ферментов, переносящих фосфатные группы от АТР на белки. Фосфорилирование ТБ с помощью фосфатаз приводит к образованию депозитов ТБ, утере белком присущей ему функции, агрегации и нейродегенерации.

8.