Роль РНК-связывающих белков в нейродегенеративных заболеваниях на примере БАС-FUS
Боковой амиотрофический склероз (БАС) является неизлечимым дегенеративным заболеванием центральной нервной системы, при котором происходит поражение двигательных нейронов спинного мозга и моторной коры головного мозга (Boillee et al., 2006).
Как и в случае других нейродегенеративных заболеваний, развитие БАС сопровождается патологической агрегацией некоторых белков, в том числе и FUS (Kwiatkowski et al., 2009; Vance et al., 2009). Следует отметить, патологические включения FUS не обладают свойствами амилоида, однако с помощью электронно-микроскопических исследований и рентгеноструктурного анализа была выявлена амилоидная природа FUS фибрилл in vitro (Kato et al., 2012). Возможен вариант, когда накопленный в больших количествах FUS агрегирует в цитоплазме независимо от его способности к секвестрации в СГ. Накоплению белка может также способствовать дисфункция внутриклеточных систем деградации белка, которая часто сопровождает нейродегенеративные расстройства (Bossy- Wetzel et al., 2004). Следует отметить, что при спорадических случаях БАС наблюдается нарушение регуляции сплайсинга существенного числа генов (Rabin et al., 2010). Белок FUS регулирует в том числе и альтернативный сплайсинг, связываясь, как правило, с транскриптами, содержащими протяженные интроны. Таким образом, накопление FUS в цитоплазме может приводить к потере его функции в ядре и, соответственно, нарушению альтернативного сплайсинга ряда генов, например, кодирующих белки, связанные с ростом и развитием аксонов и цитоскелета клетки (Orozco, Edbauer, 2013).Если учитывать возможную роль СГ как предшественников нерастворимых агрегатов FUS, а также физиологическую роль FUS в ядре, то можно предложить следующие механизмы развития БАС-FUS (рис. 2).
• Чрезмерное накопление FUS в СГ может приводить к нарушению их структуры и функции, в результате чего клеточная РНК не получает должной защиты в период стресса и разрушается (Bentmann et al., 2013; Li et al., 2013; Wolozin, 2012).
• Секвестрация FUS в СГ может защищать его от патологической агрегации,
Рис. 2. Возможные механизмы развития FUS-протеинопатии
но количество белка, которое они могут связать, ограничено. В результате накопившиеся в цитоплазме FUS-молекулы необратимо агрегируют (Shelkovnikova et al., 2013а).
• Белок FUS играет важную роль в ядре, включая такие процессы, как сплайсинг пре-РНК, поддержание стабильности РНК, регуляция транскрипции. Соответственно снижение концентрации FUS в ядре может существенно сказаться на клеточных функциях и привести к гибели клетки (Orozco, Edbauer, 2013).
По-видимому, все указанные механизмы в той или иной степени вносят свой вклад в развитие дисфункции нервной системы при FUS-протеинопатиях.
5.
Еще по теме Роль РНК-связывающих белков в нейродегенеративных заболеваниях на примере БАС-FUS:
- Агрегация РНК-связывающего белка FUS как патогенетический фактор развития нейродегенеративного процесса
- Роль белков биогенеза микро-РНК в болезни Паркинсона
- 1.3. Физиологические функции белковых продуктов генов-кандидатов подверженности туберкулезу, их роль в патогенезе заболевания
- Роль микро-РНК в патогенезе болезни Паркинсона
- Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы: физиологические функции и роль в нейродегенеративных процессах
- Трансляционная, персонализированная и профилактическая медицина как основа для борьбы с нейродегенеративными заболеваниями
- Роль микро-РНК в регуляции генов семейных форм болезни Паркинсона
- Этиология и патогенез нейродегенеративных заболеваний
- Моделирование патогенеза нейродегенеративных заболеваний на Drosophila melanogaster
- Дисфункция периферических возбудимых структур при нейродегенеративных заболеваниях
- Создание доклинической диагностики нейродегенеративных заболеваний