Роль в-амилоида в патогенезе БА

Р-амилоидный пептид, являющийся основным белковым компонентом диффузных и нейритных бляшек, образуется путем протеолиза из белка - предшественника амилоида (APP, рис. 1).

Рис.

APP относится к трансмембранным белкам 1 типа: C-конец Ap-пептида погружен в клеточную мембрану. Процессинг APP может протекать двумя различными путями. Неамилоидогенное расщепление происходит в нейронах при участии белков семейства а-секретаз. Основным ферментом с а-секретазной активностью является белок ADAM10 (Jorissen et al., 2010; Kuhn et al., 2010). Мембрано-ассоциированная металлопротеаза а-секретаза расщепляет APP внутри Ap-домена между 16 и 17 аминокислотными остатками (Esch et al., 1990), тем самым предотвращая образование Ap. Вместо этого образуется растворимая N-часть APP (APPsа) и C-концевой фрагмент, состоящий из 83 аминокислотных остатков (C83). С83-фрагмент может подвергаться дальнейшему расщеплению у-секретазой с высвобождением р3-пептида, который считается неамилоидогенным, хотя он и откладывается в диффузных бляшках. При амилоидогенном способе расщепления APP проходят две последовательные эндопротеолитические стадии, осуществляемые ферментами р- и у-секретазой. p-секретаза (BACE1) расщепляет APP в области N-конца Ap-пептида. В результате образуется более короткий растворимый N-конец (sAPPP) и амилоидогенный C-концевой фрагмент (C99). Дальнейшее расщепление фрагмента C99 у-секретазой высвобождает Ap и C-концевой участок из 50 аминокислот, который известен как внутриклеточный домен белка APP (AICD) (LaFerla, Oddo, 2005).

Функция цельного белка APP до конца еще не ясна. У генетически модифицированных мышей, из генома которых удален ген APP, выявлены лишь незначительные неврологические нарушения (Muller et al., 1994; Zheng et al., 1995). Отсутствие явного фенотипа, возможно, объясняется компенсаторным эффектом, опосредованным двумя другими членами семейства генов APP - предшественниками ами- лоид-подобных белков 1 и 2 (APLP1, APLP2) (Wasco et al., 1992). Эта точка зрения подтверждается данными, показывающими, что совместное удаление генов APP и APLP2, либо двух APLP, либо всех трех членов семейства приводит к ранней постнатальной смерти (Heber et al., 2000). Экспериментальные данные показывают, что APP играет важную роль в процессах клеточного роста и пролиферации, а также может служить трофическим фактором и влияет на рост нейритов и синаптогенез (Dawkins et al., 2014).

3.