Введение

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенным возрастным нейродегенеративным расстройством и наиболее частой причиной деменции среди пожилых людей (Завалишин и др., 2001; Brookmeyer et al., 1998; Thies et al., 2013).

Амилоидные бляшки - компактные сферические внеклеточные отложения, состоящие из небольшого белка (~4 кДа), называемого Р-амилоидным пептидом (AP) (Glenner et al., 1984). Эти внеклеточные включения обычно обнаруживаются в от-

Сокращения: АХ - ацетилхолин; БА - болезнь Альцгеймера; БуХЭ - бутирилхолинэстераза; ИХЭ - ингибиторы холинэстераз; ФТД - фронтотемпоральная дегенерация; APLP - амилоид-подоб- ный белок; APP - белок предшественник амилоида; Ap - Р-амилоидный пептид; IL - интерлейкин; IRS-1 - субстрат инсулинового рецептора 1; LTP - долговременная потенциация; nAChR - никотиновые ацетилхолиновые рецепторы; NFTs - нейрофибриллярные клубки; PSEN - пресенелин; RAGE - рецептор высокогликозилированных конечных продуктов.

делах лимбической системы мозга, таких как гиппокамп и миндалевидное тело, а также в корковых и подкорковых отделах. Большинство бляшек в мозге пациентов с БА являются структурами диффузного типа, они окружены всего лишь несколькими дистрофическими дендритами и аксонами. Гораздо меньше при патогистологическом анализе аутопсийного материала, полученного от больных, выявляется амилоидных отложений (нейритных бляшек), которые плотно окружены дистрофическими нейритами.

Нейрофибриллярные клубки - это внутриклеточные агрегаты, основным компонентом которых являются агрегированные формы гиперфосфорилированного белка тау (Goedert et al., 1988; Grundke-Iqbal et al., 1986a). Эти нитевидные включения встречаются как в аксонах, так и в телах нейронов. Наличие белковых агрегатов в мозге пациентов с БА сочетается с дополнительными патологическими изменениями, которые включают потерю синапсов, атрофию мозгового вещества, выборочное истощение нейромедиаторных систем (например ацетилхолиновой) и в ряде случаев присутствие патогистологических структур другого типа, например телец Леви (Giasson et al., 2003; Hansen et al., 1993; Selkoe, 1991).

БА была впервые описана Алоисом Альцгеймером в 1907 году. Изучение патогенеза этого заболевания привело к появлению большого количества гипотез, и, несмотря на значительный прогресс в нейробиологии и медицине за последние несколько десятилетий, целостную картину развития заболевания окончательно установить не удалось. Остается неясной и его этиология. В то же время, удалось выявить важнейшие составляющие патогенеза БА, в том числе и на молекулярном уровне (Maccioni et al., 2009). Согласно современным представлениям, БА является протеинопатией, развивающейся вследствие нарушения метаболизма белка - предшественника амилоида и тау-белка (Шелковникова и др., 2012; Nussbaum et al., 2013; Walker et al., 2013). Ключевым патологическим событием является потеря белком его нормальной конформации, что приводит к накоплению олигомеров, состоящих из нескольких пептидов, которые в свою очередь объединяются в промежуточные формы агрегатов и, наконец, образуют нерастворимые агрегаты. Растворимые олигомеры и промежуточные продукты агрегации являются наиболее токсичными для нервных клеток, тогда как конечные продукты агрегации относительно инертны. Это характерно как для Р-амилоида так и для тау-белка (Khlistunova et al., 2006; Walsh et al., 2007). Нарушения когнитивных функций у человека и модельных животных коррелируют именно с количеством олигомеров в мозге, а не с общим содержанием патогенного белка (Lee et al., 2005; Lue et al., 1999; Oddo et al., 2006; Santacruz et al., 2005). Исходя из этого можно предположить, что образование нерастворимых агрегатов является своего рода защитным механизмом, направленным на выведение токсичных продуктов из функционального пространства клетки.

2.