Патологические процессы, вызываемые перемещением по геному человека Alu-элементов*

IIpodtkiMCnur math 2Н

AJOAAA

Рис, 91.

Большинство таких ретроэлементов в геноме человека фланкировано через L!-подобные TSD. 5'-конец SVA-элемента полной длины состоит из вариабельного количества (СССТСТ)-гексамерных повторов, следующих за последовательностью, гомологичной антисмысловой последовательности Alu-подоб- ного элемента (стрелка соответствует приблизительно области гомологии), VNTR-регионом, SINE-R-регионом и AATAAA poly A-сигналом, следующим сразу за poly А-хвое том, обозначенным на схеме как А(п). SINE-R-последо- вательность связана с З'ІЛП-последовательностью HERV-KlO (регионы идентифицированы и процент тождественности указан). По Е. Ostertag et аі. (2003)

Из четырех SVA-вставок, вызывающих болезни у людей, две обнаружены в экзонах и приводят к их «пропуску» при транскрипции мРНК. Так происходит «выключение» генов ВТК и SPTAl (см. рис. 92). В первом случае у человека развивается Х-связанная агаммаглобулинемия (X-Iinked agammaglobulinemia); во втором — наследственный эллиптоцитоз (hereditary elliptocytosis). Две других мутации ассоциированы с резким снижением уровня экспрессии мРНК соответствующих генов: ARH и FCMD. В обоих случаях SVA-вставки имеют значительный размер (2600 и 3062 п. о. соответственно) (Chen Jian-Min et аі., 2006).

Количество копий SVA в геноме человека относительно невелико, особенно если сравнивать с почти 500 тыс. копий LI (LI - в 170 раз больше) и более чем с миллионом копий Alu (Alu ~ в 1300 раз больше).

Исследования вставок ретротранспозонов, выполненные в последние годы, позволили выявить до 14 генетических болезней (см. табл. 27), возникших недавно или de novo в результате вставок LI; и, как минимум,

Рис. 92. Последовательность SѴА-ретротранспозиционных лктов при поражении гена а-спектрина (SPTAl)

Полноразмерный SVА-элемент неизвестного происхождения ретротранспозировал в пустой сайт на хромосоме 4 (первый транспозиционный акт). После нескольких ретротранспозиционных актов он вставился в экзон 5 гена а-спект- рина на хромосоме 1. Однако интеграционный процесс привел к «усечению» 5'-конца SVA-элемента и его инверсии в сравнении с положением предшественника в хромосомах 3 и 4. РНК соответствует прерывистая линия, ДНК—сплошная. Ген SPTAl «пропускается» при транскрипции. В результате такой мутации у человека развивается наследственный эллиптонитоз. По Е, Ostertag et аі, (2003)

21 болезнь, вызванную вставками Alu (см. табл. 2S). На этом фоне четыре генетических дефекта, вызванные ретротранспозицией SVA (см. выше), резко контрастируют с относительным количеством таких элементов в геноме человека. Ретротранспозиционная активность малочисленных SVA, сопровождающаяся развитием наследственной патологии у человека, только в 3,5 раза меньше, чем у LI; и в 5,3 раза, чем у Alu. Они, как и LI, способны ретротранспозироваться в клетки зародышевой линии и имеют промотор, экспрессирующийся в таких клетках (germline-specific promoter).

В эволюционном аспекте интересно также и то, что вставки SVA в ген fukutin, вызывающие врожденную мышечную дистрофию Фукаяма-типа, не возникли de novo, но и появились они не более чем 102 генерации назад, т.

Эпидемиология LTR-ретроэлементов. Подробное описание LTR-ретро- элементов приведено в разд. 1.2, Ниже будет рассмотрена роль в развитии патологических процессов тех из них, которые подпадают под определение «эндогенные ретровирусы».

HERV. В большинстве своем в геном современного человека HERV попали от его эволюционных предков. Те, в свою очередь, «получили» их через эндогенизацию экзогенных ретровирусов, распространяющихся среди вида половым путем (получается, что не только дети платят за грехи родителей, но и биологические виды за «грехи» своих эволюционных предков). Только одна группа эндогенных ретровирусов, HERV-K, включает вирусы, прошедшие через процесс эвдогенизации уже после сформирования вида Homo sapiens (т. е. приблизительно 170 тыс. лет назад). Возраст провируса HERV-Kl 13 не превышает 100 тыс. лет. Он локализован в хромосоме 19 (19р13.11) и не полностью зафиксирован в человеческих популяциях (более подробно о HERV-K см, в разд. 1.2, «Эволюционная роль HERV-Κ» и в разд. 1.3, «Реинтеграция и реинфекция ретровирусов»). Большинство же полноразмерных HERV, обнаруженных в геноме человека, унаследованы им от своих эволюционных предков, появившихся уже после дивергенции гоминоидов и предков современных обезьян. Свойства отдельных HERV, сохранивших способность к экспрессии белков и мРНК, приведены в табл. 29. Скорость образования делеций в геноме HERV зависит от его возраста. У «недавно вставившихся» в геном человека ретро- вирусов (т. е. уже после дивергенции гоминоидов и предков современных обезьян) скорость образования делеций почти в 200 раз выше, чем у тех, кто интегрировался с геномом «давно», т. е. до дивергенции (рис. 93).

Рис, 93. Сравнение наблюдаемых и расчетных пропорций полноразмерных HERV_t содержащихся в геноме человека

Большими точками и сплошной линией (в пределах доверительного интервала) показаны экспериментальные данные; маленькие точки соответствуют расчетным величинам (на каждые 1000 генераций).

«Полноразмерность» генома HERV весьма относительна. HERV представляют собой полиморфизмы, т. е. различные производные от своего экзогенного предка, к тому же присутствующие в разных пропорциях в различных популяциях людей. Именно полиморфизм HERV является причиной того, что только у части индивидуумов они вызывают патологические состояния. D. Moyes et аі. (2005) делят все полиморфизмы на два подтипа.

Полиморфизмы последовательностей — полиморфизмы последовательностей генов HERV, влияющих на функциональную способность их конечных продуктов. Они трудно поддаются идентификации, так как мешает «фон» экспрессирующихся генов сходных эндогенных вирусов.

Вставочный полиморфизм — разное пропорциональное присутствие HERV в различных популяциях людей. Вставочнополиморфные HERV с большей вероятностью вовлечены в патологические процессы, чем HERV, присутствующие у всех представителей вида. Во-первых, они недавно вставились в геном человека и поэтому могут вызывать разрушение его генов, с которыми интегрировались. Энхансерные элементы ретровирусных LTR могут влиять на экспрессию генов, прилегающих к HERV, даже при наличии некоторой дистанции между ними. Во-вторых, HERV, недавно интегрировавшиеся с геномом, с большей вероятностью содержат функционально активные гены, продукты которых способны модулировать клеточную пролиферацию и иммунные реакции. В-третьих, их присутствие только у отдельных индивидуумов повышает возможность того, что они усилят свою патогенность таким же образом, как это делают экзогенные ретровирусы (Moyes D. et аі., 2005).

До настоящего времени опубликовано очень немного работ, касающихся ассоциации вставочного полиморфизма HERV и отдельных нозологических форм болезней у людей. Все эти работы касаются полноразмерных HERV-K113 и HERV-K115. Их обычно находят у лиц, страдающих