МУТАЦИИ КАК ПРИЧИНЫ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Основная причина приобретения генотипом свойства вызывать болезни как дискретные наследственные признаки и обуславливать через экспрессию в фенотипе предрасположенности к болезни палигенные заболевания - это мутации (лат.

Если внезапные изменения фенотипа клетки или организма нельзя свя­зать с обычными генетическими явлениями, а микроскопическое исследо­вание не выявляет хромосомных аберраций, то причина изменений феноти­па скрыта на уровне генов. Генная или точечная мутация - результат изме­нения нуклеотидной последовательности молекулы дезоксирибонуклеино­вой кислоты (ДНК) в определенном участке хромосомы. Это изменение последовательности нуклеотидных оснований в мутантном гене воспроиз­водится при транскрипции в структуре информационной рибонуклеино­вой кислоты и меняет последовательность аминокислот в полипептидной цепи, образующейся в результате трансляции. Существуют различные типы точечных мутаций, обусловленных добавлением, выпадением или переста­новкой пар нуклеотидов в гене.

В результате мутации появляется новая нуклеотидная последователь­ность ДНК, которой не было в генетическом материале гамет родителей больного. Гаметические мутации аллелей генов переходят в генотип по­томков, в том числе и как причины болезней. Соматические мутации могут приводить к ряду изменений генома клеток, которые меняют фенотип клет­ки таким образом, что она становится злокачественной.

Конформационная мутация - это следствие замены одного нуклеотида другим в нуклеотидной последовательности ДНК с изменением простран­ственного строения ее двойной спирали.

Если мутация меняет генетический материал таким образом, что ме­няются молекулярная структура и функции продуктов генов, то она иска­жает информацию, хранимую геномом клетки или организма. Такую му­тацию называют искажающей биологический смысл наследственной ин­формации (англ. missense mutation - мутация, искажающая смысл). В этом контексте под биологическим смыслом понимают функционирование ге­нетического материала, направленное на поддержание нормальных фун­кций клеток и всего организма. Искажающую смысл мутацию составля­ют изменения кодонов, в результате которых они начинают кодировать другие аминокислоты. Под не имеющей смысла мутацией (англ. nonsense mutation) понимают изменение нуклеотидной последовательности ДНК, нарушающее нормальное транскрибирование кодонов, которые кодиру­ют информационный сигнал к остановке трансляции с матричной рибо­нуклеиновой кислоты (мРНК). Биологического смысла такая мутация не имеет. Более того, она может изменить экспрессию генов на уровне транс­ляции с мРНК.

Точечная мутация представляет собой замену одной пары спаренных нуклеотидных оснований ДНК на другую. В силу вырожденного кода ДНК это не всегда искажает информацию, хранимую кодоном, претерпевшим мутацию. Точечную мутацию, которая вследствие вырожденного кода ДНК не приводит к изменению информации, хранимой геном, и не меняет моле­кулярную структуру его продукта, называют молчащей мутацией. Если му­тация меняет нуклеотидную последовательность ДНК и структуру продук­та гена, то нарушение функции протеина возникает необязательно. Дело в том, что для модуляции функций белков необходимо изменение структуры функционально и биохимически активной части белковой молекулы. Если мутация как изменение структуры кодонов ДНК меняет экспрессию гена таким образом, что меняется строение активной части молекулы белка (фермента, элемента рецептора и т.

Точечная мутация может трансформировать кодон, кодирующий опре­деленную аминокислоту в полипептидной цепи продукта гена, в кодон, ко­торой при нормальном функционировании генетического материала коди­рует сигнал к прекращению трансляции. В результате мутантный ген начи­нает экспрессировать белок с неполноценной абортивной структурой. Тран- зиционная мутация - это изменение нуклеотидной последовательности ДНК, состоящее из замены одного пурина на другой (аденина на гуанин, и наоборот) или одного пиримидина на другой (цитидина на тимидин, и на­оборот). Трансверзионная мутация - это точечная мутация, состоящая в замене одного пурина на пиримидин, и наоборот.

Мутагены - это воздействия любой природы на генетический матери­ал, обуславливающие мутации. Выделяют экзогенные и эндогенные мута­гены. К экзогенным мутагенам химической природы (химические мутаге­ны) относят некоторые пестициды (гербициды, фунгициды, инсектициды), субстраты промышленного химического синтеза и продукты химической промышленности (формальдегид, ацетальдегид, уретан, хлорпрен, эпок­сиды, бензол и др.), а также некоторые лекарственные вещества (ртутные соединения, коффеин, препараты на основе мышьяка, цитостатики - цик-

лофосфамид, митомицин С, 5-фторурацил и др.). Экзогенными химичес­кими мутагенами могут быть пищевые добавки (цикламаты, ароматичес­кие углеводороды, тартразон). К экзогенным мутагенам физической при­роды (физические мутагены) относят все виды ионизирующей радиации и ультрафиолетовые лучи.

Эндогенные химические мутагены образуются на путях обмена веществ в организме человека - перекись водорода и липидные перекиси, а также свободные кислородные радикалы (см. главу, посвященную ишемической болезни сердца). После фиксации экзогенных радиоактивных элементов в тканях они становятся источниками физического мутагена, ионизирующе­го излучения, вызывающего мутации генома клеток, влияя на него во внут­ренней среде.