Трансгенные мыши как модель наследственной болезни Альцгеймера

С того момента как было обнаружено, что мутации в генах APP и PSEN1 являются причиной БА, не прекращались попытки создания трансгенных моделей данного заболевания.

Увеличение экспрессии мышиного APP никогда не приводило к образованию амилоидных бляшек и развитию патологий в мозге трансгенных мышей (Dewachter et al., 2000; Kohler et al., 2005).

Мыши с экспрессией мутантных PS1 под контролем специфичного для нейронов промотора Thy-1 имели признаки нейродегенеративных процессов в мозге - потерю синапсов и гибель нейронов в области гиппокампа и неокортекса (Scheuner et al., 1996; Auffret et al., 2009). Увеличение уровня экспрессии PS1 не могло послужить причиной данных изменений, т.к. они не были обнаружены у трансгенных мышей со вставкой дополнительного гена PS1 (Elder et al., 2010). В мозге мышей с экспрессией мутантных PS1 не было выявлено образования амилоидных бляшек, тем не менее, уровень Ap42 был значительно повышен по сравнению с AP40. В случае мутаций PS1 I213T, A246E и PS1 AE9 было показано образование гипер- фосфориллированного белка тау (Lazarov et al., 2006; Tanemura et al., 2006). В мозге трансгенных мышей с мутациями PS1 L286V, M146V, M146L и A246E был обнаружен ряд патологических изменений, включающих потерю синапсов и массовую гибель нейронов в гиппокампе и неокортексе, усиливающихся с возрастом (Rutten et al., 2005; Priller et al., 2007; Auffer et al., 2009; Elder et al., 2010).

С целью дополнить фенотип модели на основе трансгенных лабораторных животных при создании линий дважды трансгенных мышей APP/PS1 ряд мутаций в гене белка PS1 был скомбинирован с мутантным геном APP_we (APPKM670/671NL). В мозге APP/PS1-мышей была отмечена потеря нейронов в области гиппокампа и неокортекса, соответствующая фенотипу БА. У таких мышей были обнаружены гистологические признаки БА, включающие образование амилоидных бляшек и наличие гиперфосфорилированного белка тау. При этом у дважды трансгенных мышей APP/PS1 уровень амилоидных образований был значительно повышен по сравнению с трансгенными мышами со вставкой одного гена APP_we Для дважды трансгенных мышей также были показаны изменения в поведении, связанные с запоминанием и обучением (Duyckaerts et al., 2008; Elder et al., 2010).

У трансгенных моделей животных со вставкой мутантных APP и PS1 раздельно или вместе, тем не менее, не было показано образование нейрофибриллярных узелков из гиперфосфорилированного тау. Мутации в гене белка тау связаны с наследуемой формой лобно-височной деменции, характеризующейся образованием нейрофибриллярных узелков и массовой гибелью нейронов в лобных и височных долях головного мозга (Terwel et al., 2005). Мутант тау P301L был использован для создания трижды трансгенных мышей 3XTG в качестве модели БА. Мыши 3XTG со вставкой генов APPKM670/671NL, PS1 M146V и тау P301L демонстрируют более полный фенотип БА. Также как у пациентов с БА, в мозге 3XTG-мышей происходит образование амилоидных бляшек и нейрофибриллярных узелков, сопровождающееся гибелью нейронов гиппокампа и неокортекса (Duyckaerts et al., 2008). В гиппокампе 3XTG-мышей было показано понижение уровня синаптической передачи и долгосрочной потенциации, развивающееся к шести месяцам жизни. В нейронах гиппокампа этих мышей было обнаружено нарушение кальциевого гомеостаза: повышение содержания кальция в просвете ЭР, повышение уровня экспрессии RyR и подавление депо-управляемого входа кальция (Zhang et al., 2009b). У 3XTG-мышей были обнаружены нарушения памяти и обучения, развивающиеся с возрастом. Поведение этих мышей в возрасте 6 месяцев отличается от поведения контрольных животных. При выполнении различных заданий SXTG-мыши демонстрируют высокий уровень беспокойства, повышение уровня реакций замирания, снижение показателей исследовательского поведения, понижение сенсомоторных реакций, локомоторной активности и снижение способности повторного узнавания объекта (Oddo et al., 2003). Эти изменения соответствуют нарушению работы гиппокампа и миндалевидного тела, а также соотносятся с нейропсихиатрическими симптомами БА у человека (Stemiczuk et al., 2010a,b). Таким образом, на данный момент наиболее удачной моделью БА являются трансгенные мыши 3XTG, демонстрирующие наибольшее совпадение с фенотипом данного заболевания.

4.