МОНОГЕННЫЕ И ПОЛИГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Генетические исследования механизмов возникновения болезней позво­лили выделить следующие разновидности заболеваний:

1. Заболевания, целиком детерминируемые генетическим фактором, то есть влиянием патологического гена.

2. Болезни, причина которых - это взаимодействие организма с экзо­генным этиологическим фактором (травма, инфекция и т. д.). В данном случае наследственность во многом определяет системную реакцию на дей­ствие этиологического фактора, составляя генетическую основу реактив­ности организма. Тем самым наследственность определяет особенности раз­вития (течения) болезни у конкретного больного.

3. Заболевания, при которых наследственность является ведущим при­чинным фактором. При таких болезнях ведущий наследственный этиоло­гический фактор проявляет себя заболеванием в фенотипе только после ак­кумуляции в организме последствий влияний этиологических факторов. Наследование таких болезней не происходит в соответствии с законами Мен­деля (неменделирующие заболевания). Они получили название мультифак- ториальных или полигенных.

Наследование моногенных болезней происходит в соответствии с зако­нами Менделя (менделирующие заболевания). Чаще моногенные болезни наследуются по аутЬсомно-доминантному типу. В последние годы все боль­ше появляется свидетельств аутосомно-рецессивного наследования менде- лирующих болезней.

Большинство моногенных болезней почти не зависит от внешних фак­торов и определяется генотипом.

Рассмотрим наследование моногенной болезни как дискретного наслед­ственного признака по аутосомно-доминантному типу.

Если один из родителей больного моногенным заболеванием гетерози­готен по гену болезни, то аутосамный ген болезни представлен одним ре­цессивным не вызывающим болезнь аллелем и болезнетворным доминант­ным аллелем.

Если генотип каждого из родителей содержит гетерозиготный ген мо­ногенной болезни, содержащий аллели Д и Р, то через разделение аллелей образуются три типа гамет, два из которых содержат болезнетворный ал­лель. В результате доминирования патогенного аллеля любой из детей мо­жет страдать от заболевания с вероятностью в 75 %. Вероятность избежать болезни составляет 25 %. Не болеют дети, гомозиготный ген болезни кото­рых не содержит патогенных аллелей. Прогноз особенно неблагоприятен у потомства с гомозиготным геном заболевания, который представлен двумя доминантными патогенными аллелями.

Если доминантный патогенный аллель локализован в аутосомах, то ве­роятность моногенной болезни, наследуемой по аутосомно-доминантному механизму, одинакова у потомства как мужского, так и женского пола.

Каждая следующая беременность матери в семье, где один из родите­лей болен моногенным заболеванием, определяемым доминантным ауто- сомным аллелем, может привести к появлению на свет больного ребенка, несмотря на то, что старшие дети рождались здоровыми. Доминирование аутосомных патогенных аллелей не всегда приводит к болезни сразу после рождения, но всегда вызывает заболевание по ходу онтогенеза.

Известно уже около 2000 заболеваний, которые наследуются по ауто- сомно-доминантному типу (табл. 2.3).

Таблица 2.3

Некоторые заболевания, наследуемые по аутосомно-доминантному типу

Семейный полипоз толстой кишки Острая перемежающаяся порфирия Хорея Хантингтона Геморрагическая телеангиоэктазия

Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (гипертрофический субаорталь- ный стеноз)

Поликистозное наследственное перерождение почек Брахидактилия (короткопало сть)

Бугорчатый склероз Анонихия (недоразвитие ногтей)

Ахондроплазия

Эллиптоцитоз (аномальное строение эритроцитов)

Врожденная устойчивая куриная слепота

Анонихия часто сопровождается деформацией кистей и стоп, а также отсутствием пальцев (одного и более). Ахондроплазия - форма карликовос­ти, при шторой голова и туловище достигают обычных размеров, а конечно­сти сильно укорочены вследствие нарушения роста длинных трубчатых кос­тей. При ахондроплазии деформировано основание черепа, формируемое из хряща по ходу онтогенеза. Врожденная устойчивая куриная слепота - это нарушение сумеречного зрения, которое не прогрессирует с возрастом.

Обратимся к рассмотрению аутосомно-рецессивного механизма насле­дования заболеваний. При данном механизме наследования болезнь опре­деляет рецессивный патогенный аллель гена заболевания.

Если один из родителей здоров и гомозиготен, то есть ген болезни у него представлен двумя доминантными (непатогенными) аллелями, то все дети в первом поколении будут здоровыми. Дело в том, что в любом случае доминирование нормальных аллелей предотвратит экспрессию рецессив­ных болезнетворных альтернативных форм гена. Для возникновения за­болевания как дискретного наследственного признака минимально необ­ходимым условием выступает гетерозиготность отца и матери, ген болез­ни у которых представлен доминантным нормальным и рецессивным па­тогенным аллелями. Разделение аллелей для образования гамет в данном случае приводит к образованию трех типов половых клеток, два из кото­рых содержат рецессивный болезнетворный аллель. В результате вероят­ность заболевания составляет 25 % (табл.

Известно более тысячи заболеваний, наследуемых по аутосомно-рецес­сивному механизму. По такому механизму наследуется большинство врож­денных ошибок метаболизма.

Еще в 1908 г. английский врач Гаррод высказал предположение, что не­которые заболевания и патологические состояния представляют собой след­ствия неспособности клетки вырабатывать определенные вещества. Эта неспособность, согласно Гарроду, обусловлена причинами, связанными с наследственностью. Гаррод назвал такие болезни «врожденными ошибка­ми метаболизма». Таким образом, Гаррод был первым, кто предположил наличие связи между генами и ферментами, хотя он и не употреблял слов «ген» и «фермент».

«Врожденные ошибки метаболизма» - это патологические состояния и болезни, наследуемые по аутосомно-доминантному и аутосомно-рецес- сивному типам, в основе которых лежат ферментопатии и дисфункции клеток, вызванные нарушениями экспрессии генов, претерпевших мута­ции в ряду предшествующих поколений.

Участок дезоксирибонуклеиновой кислоты, несущий информацию о синтезе одной полипептидной цепи, следует признать тем минимальным элементом генотипа или генома, мутации которого приводят к «врожден­ным ошибкам метаболизма».

Недостаточная экспрессия какого-либо гена или образование его пато­логических (патогенных) продуктов обуславливают дисфункции на уровне клеток, которые в свою очередь служат причинами расстройств функцио­нальных систем и реакции на них всего организма.

Например, наследственная недостаточность активности энзима мет- гемоглобинредуктазы как «врожденная ошибка метаболизма» наследу­ется по аутосомно-рецессивному типу. В результате этой наследствен­ной ферментопатии метгемоглобин, непрерывно образуемый при взаи­модействии гемоглобина с кислородом, не восстанавливается до гемог­лобина, обладающего нормальными кислородсвязывающими свойствами. Метгемоглобин накапливается в эритроцитах, что служит причиной ге- мической гипоксии. Гемическая гипоксия вызывает неспецифическую стрессорную реакцию, служит стимулом для роста минутного объема дыхания и минутного объема кровообращения. Это повышает потреб­ление кислорода всем организмом, что может обострить гемическую гипоксию.