Глава 13 ЛИХОРАДКА И РЕАКЦИЯ ОСТРОЙ ФАЗЫ

Лихорадка - защитная реакция теплокровных животных, которая че­рез повышение температуры внутренней среды и цитозоля клеток усили­вает реакцию системы иммунитета в ответ на экзо- и эндогенную анти­генную стимуляцию и действие других стимулов при инфекциях, злокачественном клеточном росте и некробиотических изменениях соб­ственных тканей организма.

Реакция системы иммунитета как причина лихорадки может быть обус­ловлена:

♦ Бактериальными, вирусными, дрожжевыми и другими инфекциями. Бактериальные инфекции часто вызывают лихорадку при высвобож­дении бактериальных эндотоксинов.

♦ Лекарственными средствами, которые сами могут быть иммуно­генами или становится таковыми после биотрансформации или фиксации на поверхности клеток организма больного в качестве гаптенов.

♦ Некробиотическими изменениями и цитолизом в собственных тка­нях организма при ранениях, травмах, ожогах и синдроме длитель­ного раздавливания. Некробиотические изменения приводят к дей­ствию ряда мощных стимулов острого воспаления и системной воспалительной реакции, элементом которых и является лихорадка.

♦ Антигенной стимуляцией после озлокачествления клеток организма.

К ней приводит появление на поверхности малигнизированных кле­ток неспецифических опухолевых и опухолевых специфических транс­плантационных антигенов.

♦ Аллергией, при которой активация соответствующих клеток иммун­

ной системы ведет к высвобождению ими эндогенных пирогенов.

Предположительно вызывать лихорадку может гормональный дисбаланс, в частности нарушения секреции прогестерона.

Все эти факторы возникновения лихорадки традиционно называют эк­зогенными пирогенами, что не совсем верно, так как экзогенными часть из них является лишь для системы иммунитета, а не для всего организма. Так множественный цитолиз после ранения часто вызывает лихорадку через высвобождение антигенов, которые система иммунитета не воспринимает в качестве своих.

Древние называли лихорадку «священной болезнью». Гиппократ счи­тал что посредством лихорадки организм сжигает попавшие в него токси­ны. Эту концепцию лихорадки и в наши дни следует признать принципи­ально верной. «Английский Гиппократ» Сиденхэм называл лихорадку «мощной машиной, которую Природа дает нам в этом мире для борьбы с врагами».

Современное переосмысление лихорадки как защитной реакции орга­низма в некоторой мере связано с экспериментами, объектом для которых служило холоднокровное животное, пустынная ящерица Dipsosaurus dorsalis. Если до инфицированиия патогенным микроорганизмом животные хаотически перемещались по клетке, то после него они оставались в ее са­мых теплых местах. После инфицирования чаще выживали те ящерицы, которым была предоставлена возможность свободно передвигаться по клетке в ее наиболее обогреваемые места. У пойкилотермных животных по био­логическому смыслу аналогична лихорадке активная защитная реакция пе­ремещения для наибольшего подъема температуры внутренней среды под воздействием внешней.

Экзогенные пирогены вызывают лихорадку через эффект веществ-по­средников эндогенных пирогенов (ЭП). Один из ЭП идентичен интерлейки­ну-1 (ИЛ-1). В основном его высвобождают активированные фагоцитозом, антигенной стимуляцией и цитокинами клеток иммуннной системы моно­циты циркулирующей крови и клетки системы тканевых мононуклеарных фагоцитов.

ИЛ-1 как индуктор системной реакции острой фазы при воспалении действует не только в качестве пирогена, вызывающего лихорадку при воз­действии на центральную нервную систему (ЦНС). ИЛ-1 усиливает нейт- рофилию, повышая выход полиморфонуклеаров из костного мозга. Акти­вирующее влияние ИЛ-1 на полиморфонуклеары увеличивает образование и высвобождение ими коллагеназы, что повышает способность нейтрофи- лов форсировать базальные мембраны капилляров на пути к объекту фаго­цитоза при воспалении. Кроме того, эффект интерлейкина-1 на активиро­ванные полиморфонуклеары усиливает их дегрануляцию и повышает в ней- трофилах оксидазную активность и интенсивность реакций гекосозомоно- фосфатного шунта, что увеличивает экзоцитоз свободных кислородных радикалов. Это изменение обмена нейтрофилов усиливает их бактерицид­ные свойства, повышая способность активированных полифорфонуклеаров вызывать вторичную альтерацию. Относительно фибробластов и синови­

альных клеток ИЛ-1 выступает как фактор клеточного роста, повышая об­разование ими коллагена и активатора плазминогена. Усиление клеточной пролиферации фибробластов под влиянием ИЛ-1 направлено на замещение дефектов тканей, возникающих вследствие первичной и вторичной альте­рации при воспалении. Действие ИЛ-1 как агента паракринной регуляции ведет к усилению синтеза и секреции простагландинов-медиаторов воспа­ления многими из его клеточных эффекторов.

Влияние ИЛ-1 на ЦНС повышает уровень секреции адренокортикотроп- ного гормона и гормона роста, что вызывает защитный сдвиг эндокринной регуляции обмена веществ в сторону преобладания эффектов катаболичес- ких гормонов-антагонистов инсулина.

Краткое описание функций ИЛ-1 рисует нам этот цитокин как агент паракринной регуляции, стимулирующий почти все клеточные эффекторы воспаления, первичного и вторичного иммунного ответов, и пептидный гормон, вызывающий быструю и качественную перестройку обмена ве­ществ и термодинамики организма для повышения эффективности его защитной реакции. Эта реакция происходит при определяющем участии единых ЦНС и системы иммунитета. Лихорадка - это всего лишь один из элементов системной реакции воспаления, первичного и вторичного иммун­ного ответов, которые во многом индуцируются через действие ИЛ-1.

Воздействие ИЛ-1 на ЦНС как стимулятора секреции адренокортикот- ропного гормона через увеличение секреции кортизола тормозит высвобож­дение интерлейкина-1 клетками организма. Таким образом, происходит са­моограничение системной воспалительной реакции и реакции острой фазы при воспалении.

ИЛ-1 играет ключевую роль в развитии системной иммунной реакции, когда активирует Т-лимфоциты хелперы и индукторы. Активация под воз­действием ИЛ-1 этих лимфоцитов ведет к синтезу и высвобождению ими интерлейкина-2, который выступает относительно Т-лимфоцитов опреде­ленного клона в качестве митогена. Рост частоты деления Т-лимфоцитов под воздействием йнтерлейкина-2 усиливается при повышении температу­ры среды их обитания и достигает оптимума при температуре тела 39,5 °С. Такое повышение температуры тела усиливает эффект интерлейкина-2 как митогена на Т-клетки в 400 раз.

ИЛ-1 снижает содержание железа и цинка в плазме крови. Так как желе­зо - это необходимый фактор роста для многих микроорганизмов, то дан­ный эффект эндогенного пирогена противодействует росту патогенных бак­терий на системном уровне. ИЛ-1 повышает синтез белков острой фазы в печени.

Известно, что одним из механизмов возникновения злокачественной опухоли из одной малигнизированной или клона озлокачествленных кле­ток (промоции) является их выход из-под контроля системой иммунитета организма.

В этой связи нельзя не вспомнить о токсине Кулея (Coley) (основатель знаменитой династии американских хирургов и лечащих врачей-исследова- телей). В 1893 году, в Нью-Йорке, впервые было показано, что смесь проте­инов бактериального происхождения, в которую в частности входили энзи­мы гемолитического стрептококка стрептокиназа и стрептодорназа, (коктейль Кулея) после парентерального введения через индукцию систем­ной реакции, о которой свидетельствовала лихорадка, подвергала некото­рые опухоли у некоторых больных обратному развитию. Толчком для со­здания и применения коктейля послужили наблюдения Coley регресса некоторых опухолей головы и шеи после лихорадки, связанной с рожистым воспалением. Результаты современных исследований антигенной стимуля­ции как причины лихорадки и усиления цитолиза злокачественных клеток показали, что эндогенным пирогеном, секреция которого растет в ответ на введение коктейля Coley и вызывает лихорадку, в основном является фак­тор некроза опухолей.

Следует заметить, что пиротерапия как средство устранения и замедле­ния развития злокачественных опухолей может быть эффективна далеко не всегда. Искусственная гипертермия в основном направлена на усиленный выброс цитокинов, повышающих клональную экспансию активированных Т-лимфоцитов нормальных киллеров.

Кроме фактора некроза опухолей и ИЛ-1 эндогенным пирогеном может быть макрофагальный воспалительный белок-1-альфа. Этот эндогенный пироген обладает способностью связываться с гепарином. Свойство данно­го ЭП вызывать лихорадку не связано с активностью циклооксигеназы. Поэтому лихорадка, обусловленная действием макрофагального воспали­тельного белка, не купируется ацетилсалициловой кислотой и другими не­стероидными противовоспалительными средствами, снижающими актив­ность циклооксигеназы. В частности это относится к лихорадке в ответ на септицемию, при которой секреция макрофагального воспалительного бел­ка происходит в ответ на взаимодействие бактериального эндотоксина с макрофагами циркулирующей крови.

Под влиянием ИЛ-1 через увеличение интерлейкином активности цик­лооксигеназы в миоцитах произвольных мышц и образование ими простат- ландина Е, происходит активация протеолиза. Усиление протеолиза повы­шает содержание свободных аминокислот в циркулирующей крови как суб­стратов для интенсивного белкового синтеза в защитных системах организ­ма. Рост температуры внутренней среды, связанный с лихорадкой, при этом усиливает как выработку простагландина Е₁ так и распад протеинов мышц. Поэтому при лихорадке больной может потерять до 1 кг массы скелетных мышц. Протеолиз усиливает гиподинамия, связанная с сонливостью. Ее обуславливает воздействие ИЛ-1 на нейроны головного мозга, ответствен­ные за медленный сон.

Взаимодействие эндогенного пирогена интерлейкина-1 на нейроны тер­морегуляторного центра в преоптической области гипоталамуса вызывает на периферии резкое повышение теплообразования в мышцах (озноб) с од­новременным снижением теплоотдачи. Снижение теплоотдачи достигается через спазм кожных сосудов, который в период озноба может проявить себя побледнением кожных покровов. Характерное ощущение («мороз по коже») связывают с сокращением рудиментарных мышечных элементов в области волосяных фолликулов, в результате которой возникает так называемая «гу­синая кожа». Эта древняя реакция симпатического отдела автономной не­рвной системы у млекопитающих снижает отдачу тепла во внешнюю среду через увеличение прослойки теплого относительно температуры внешней среды воздуха во вздыбленной шерсти животных.

Вследствие усиления теплообразования температура «ядра» тела при ли­хорадке повышается до тех пор, пока не достигнет верхней стабильной точ­ки, при достижении которой устанавливается равновесие между теплопро­дукцией и теплоотдачей. В результате температура крови, омывающей гипоталамус, становится равной новому установленному уровню.

Полагают, что в гипоталамусе ИЛ-1 усиливает синтез простагландинов типа Е. Субстратом синтеза простагландинов при этом является арахидоно- вая кислота мембран клеток, с которыми цитокин взаимодействует на суп- расегментарном уровне. Известно что один из простагландинов, синтез ко­торых растет под влиянием ИЛ-1, простагландин Е_р активирует механизмы теплопродукции и теплоотдачи путем усиления синтеза циклического аде- нозинмонофосфата в клетках на периферии. Жаропонижающее действие ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противоспалительных средств обусловлено их способностью тормозить фермент циклооксигена- зу, то есть блокировать образование простагландинов Е, и Е₂

Препараты на основе гормонов коры надпочечников и эндогенные глю- кокортикоиды оказывают свое антипиретическое действие, снижая высво­бождение ИЛ-1 клетками системы иммунитета на периферии и стабилизи­руя клеточные мембраны с уменьшением высвобождения ими арахидоновой кислоты в ЦНС.

Кровоизлияние в ткань головного мозга вызывает цитолиз его астроци- тов, которые при этом высвобождают содержащийся в них интерлейкин-1. В результате ИЛ-1 вызывает повышение температуры в ответ на кровоизли­яние. Кроме того, ИЛ-1, воздействуя на нейроны, ответственные за медлен­ный сон, обуславливает сонливость.

Патогенное значение лихорадки состоит в том, что при ее патологичес­ких величине и длительности через избыточный иммунный ответ может развиться приобретенный комбинированный иммунодефицит. Кроме того, лихорадка как фактор протеолиза вызывает дистрофию скелетных мышц, что задерживает реабилитацию больных. Рост температуры тела повышает потребление кислорода организмом, что у больных со скрытой недостаточ­ностью внешнего дыхания и низкой насосной функцией сердца может при­водить к артериальной гипоксемии, дыхательному ацидозу и обострять сер­дечную недостаточность.