Роль вА в запуске компенсаторных механизмов при БА
Основными морфологическими маркерами БА являются многочисленные амилоидные бляшки и нейрофибриллярные отложения. Согласно общепринятой гипотезе «амилоидного каскада», именно эти образования и являются ключевыми патогенными факторами возникновения БА, поскольку белок Ар, являющийся основным компонентом амилоидных бляшек, равно как и внутриклеточный гиперфосфорилированный тау-белок, образующий нейрофибриллярные клубки, обладают нейротоксическими свойствами и запускают механизмы гибели нейронов.
Поэтому новые стратегии лечения БА в основном нацелены на очистку мозга от амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков. Однако иммунизация больных БА против Ар оказалась малоэффективной, хотя мозг и освобождался от амилоидных агрегатов. Деменция продолжала нарастать с той же скоростью, что и в контрольной группе (Holmes et al., 2008). Чтобы понять причину этих неудач, необходимо более детально знать, какую функцию несут эти патогенные агенты в начальной стадии заболевания. В последнее время появились данные, что нейрофибриллярные клубки и РА проявляют активность антиоксидантов, а РА способен еще и образовывать хелатные комплексы с ионами таких металлов, как Cu, Fe и Zn, что может лежать в основе его нейротрофического действия (Apelt et al., 2004; Atwood et al., 2003; Lee et al., 2005). С этой точки зрения можно полагать, что начальное выделение РА и фосфорилирование тау-белка в мозге инициируется окислительным стрессом, развивающимся с возрастом, и является по своей сути ответной компенсаторной реакцией. Установлено, что на начальных этапах БА в нейронах определяются маркеры развития окислительного стресса, однако по мере прогрессирования заболевания уровень этих маркеров снижается, что позволяет рассматривать окислительный стресс также начальным компенсаторным клеточным ответом на стресс разного генеза (Moreira et al., 2006). О защитной природе начального выделения Ар в экстраклеточное пространство свидетельствуют и данные о том, что усиление нейрональной активности в ответ на стресс сопровождается повышением содержания внеклеточного Ар (Cirrito et al., 2005). Показано, что в острый период его уровень положительно коррелирует со степенью улучшения состояния пациентов с различными травмами мозга. Со временем при БА происходит ослабление антиоксидантных свойств Ар и превращение его в прооксидант (Moreira et al., 2008).В настоящее время уже не вызывает удивления представление о компенсаторной функции и самого процесса бляшкообразования, поскольку олигомеры и протофибриллы РА оказались более нейротоксичными по сравнению с нерастворимым РА, упаковынным в бляшки (Watson et al., 2005). В литературе описаны случаи бессимптомного протекания БА, когда наличие сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков в мозге не сопровождалось когнитивными нарушениями, но была отмечена гипертрофия клеточных тел, ядер и ядрышек нейронов гиппокампа и цингулярной коры, что авторы рассматривают как комплексное проявление компенсаторной реакции, препятствующей развитию деменции (Riudavets et al., 2007; Iacono et al., 2008).
Выражением крайней точки зрения является представление о том, что все видимые морфологические и функциональные изменения в мозге больных БА являются отражением приспособительных реакций в ответ на какое-то патогенное начало, возможно, окислительный стресс, развивающийся в мозге в процессе старения, а также при любых видах травм и воспалительных реакциях разного генеза (Castellani et al., 2008). Генерация Ар и фосфорилирование тау-белка является попыткой восстановить окислительный гомеостаз в клетке в условиях окислительного стресса. При прогрессировании БА происходит разбаланс процессов накопления этих компонентов в нейронах и их утилизации (Moreira et al., 2008).
3.
Еще по теме Роль вА в запуске компенсаторных механизмов при БА:
- Направленность изменений при Компенсаторно-приспособительные механизмы.
- Активация компенсаторных механизмов при болезни Альцгеймера
- Иммунная система и компенсаторные реакции при БА, роль микро- и астроглии
- Изучение динамики нейродегенерации и компенсаторных механизмов у бульбэктомированных животных
- Компенсаторные реакции при гипоксии
- Компенсаторная функция апоптоза при БА
- Компенсаторно-приспособительные реакции при гипоксии
- Компенсаторные реакции при дефиците энергетического субстрата и кислорода
- Компенсаторные реакции при возникновении мутаций
- Компенсаторная активация резервных возможностей мозга при БА