Каким образом формируются онкогены и опухоле роди ость вирусов?

1. Изменения структуры протоонкогенов, приводящие к их нерегулируемости, происходят при неполном захвате этих протоонкогенов вирусами, при котором совершается отрыв протоонкогена от его собственных регуляторных участков или регуляторных участков других клеточных генов.

Обнаружено также, что вирусная обратная транскриптаза допускает ошибки при считывании генома. Наблюдали, что точковая мутация в онкогене вируса, вызывавшего доброкачественные опухоли, превратила вирус в индуктор злокачественных опухолей. Установлено, что точковые мутации в онкогенах вирусов существенно влияют на различные стороны онкогенеза.

2. Особым механизмом повышения онкогенности является супер-инфекция вирусом клеток, зараженных ранее слабым штаммом онкогеннош вируса. Между вирусами может происходить обмен генетической информации, и дефектный вирус может получить недостающий геи или стимулятор своей активности. Суперинфекция может привести к размножению слабого онкогеннош вируса или активизации функций ею генов.

Полагают, что инициация - процесс многостадийный, но первым звеном является иммортализация - обессмертивание, т. е. приобретение способности беспредельно размножаться, что видно по схеме Хьюгса (см. рис. 13.3).

Рис. І3.3. Эгшгеномное канцерогенное влияние вируса на систему регуляции деления

клетки.

Между началом действия трансформирующего агента и появлением клинически выраженной опухоли имеет место латентный период, который у человека может длиться годами. Причиной возникновения латентного периода является необходимость выключения репрессора, подавляющего активность вирусного генома (в случае вирусного канцерогенеза); преобладание в начале роста опухоли медленно растущих типов опухолевых клеток, необходимость промоции скрытых трансформированных клеток.

Промоция (активизация) является вторым этапом в механизме развития канцерогенеза. Трансформированные клетки могут оставаться в ткани длительное время в неактивной форме. Дополнительное воздействие коканцерогенным фактором, который сам не вызывает трансформацию, но стимулирует клетки к размножению, приводит к тому, что опухолевые клетки, находящиеся в латентном состоянии, начинают размножаться, образуя опухолевый узел. Большинство канцерогенов являются полными, т. е. вызывающими и трансформацию, и активацию.

Однако в эксперименте канцерогенез можно превратить в двухэтапный процесс, когда трансформацию и промоцию можно изучать раздельно (опыт Беренблюма-Моттрама).

Мытттам наносили на кожу метилхолантрен в дозе 25 мкг, недостаточной для воспроизведения опухолей на протяжении жизни животного. Затем смазывали тот же участок кожи кротоновым маслом, которое само никогда опухолей не вызывает, но в условиях данного опыта активировало размножение клеток, трансформированных канцерогеном. У животных начинали образовываться опухоли.

Существование латентных ("дремлющих") трансформированных клеток можно обнаружить и в опыте Фишера. В вену крысе ввели 50 опухолевых клеток карциномы Уокера. Эта доза недостаточна для индукции опухоли и на протяжении многих месяцев после инъекции у крыс опухоли не развивались. Но если этим крысам несколько раз произвести оперативное вскрытие брюшной полости и прикоснуться к печени, то в печени у них разовьется карцинома Уокера.

Не все вещества, вызывающие воспаление, являются активаторами канцерогенеза. Так, разведенные растворы иприта и кантаридина, вызывающие только слабое раздражение кожи, оказывали явное антиканцерогенное действие в условиях опыта Беренблюма-Моттрама.

Возможным молекулярным механизмом промоции является включение трансмембранной сигнальной системы, оканчивающееся активацией ее внутриклеточной части - протеинкиназы С. Сигнал от рецепторов этой системы, расположенных на поверхности клеточной мембраны, активирует обмен фосфатидилинозитола в мембране и генерацию диацилглицерола, который стимулирует протеинкиназу С.

Прогрессия - третий этап механизма канцерогенеза. Под прогрессией понимают стойкие качественные изменения свойств опухоли, преимущественно в сторону малигнизации, возникающие под действием нескольких факторов:

1. В первичный канцерогенез, как правило, вовлекается не одна клетка, а несколько, что способствует формированию в развивающейся опухоли нескольких сублиний клеток. В .растущей опухоли под воздействием изменяющихся условий (питание, кровоснабжение, иннервация) ее роста постоянно совершается отбор наиболее жизнеспособных клеток. Определенные клетки получают преимущество. При росте опухолевой ткани в организме изменяется гормональная регуляция, наконец, возможна выработка антител против клеток, имеющихся в какой-либо сублинии. В результате с течением времени получает преимущество какая-нибудь из сублиний опухолевых клеток, которая вначале составляла меньшинство.

2. Изменение генотипа и фенотипа клеток, приводящее к прогрессии, может быть связано с продолжением действия на геном опухолевых клеток канцерогенного фактора.

3. Спонтанные мутации опухолевых клеток при снижении в них активности репаративных ферментов.

4. Приобретение опухолевыми клетками новых свойств, связанных с суперинфекцией опухолеродными и неопухолеродными вирусами, облегченной в опухолевых клетках.

C практической точки зрения важно, что прогрессия в большинстве случаев приводит к увеличению скорости роста опухоли. Вследствие гетерогенности опухолевых клеток при химиотерапии опухолей наблюдается отбор клеток, устойчивых к действию лекарственных средств.