Фармакологически вызванная хроническая гиперпролактинемия

Помимо наиболее широко используемой модели дегенерации катехоламинерги- ческих нейронов была разработана модель избирательной дегенерации только ДА- ергических нейронов при сохранении НА-ергических аксонов в аркуатном ядре у крыс.

На данной модели изменения в уровне ПРЛ в крови коррелируют также с изменениями уровня ДА в гипоталамусе. В срединном возвышении и стебле гипофиза

Таблица 4

Изменение уровня пролактина (ПРЛ), мРНК Д^-рецепторов, дофамина (ДА), норадреналина (НА) и L-диоксифенилаланина (L-ДОФА) после введения ДМИ и 6-ГДА на 14-й и 45-й дни по сравнению с контролем и на 45-й день после введения ДМИ и 6-ГДА по сравнению с 14-м днем после введения ДМИ и 6-ГДА

на 3-й день после введения 6-ГДА с ДМИ наблюдается снижение ДА на 50% без изменений содержания НА (Sheward et al., 1985).

Для оценки секреторной активности нейронов аркуатного ядра также применяли метод проточной инкубации слайсов ткани на 14-й и 45-й дни после введения нейротоксина и в контроле (Дильмухаметова и др., 2012, 2014). При введения ДМИ с 6-ГДА на 14-й день НА выделялся спонтанно и стимулированно, но уровень выделявшегося НА был ниже, чем в контроле (см. табл. 5). При этом НА-ергические нейроны отвечают на калиевую-стимуляцию (см. табл. 5). Кроме того, суммарный уровень НА при введении ДМИ с 6-ГДА почти не отличается от контрольного (см. табл. 5). Эти результаты отчасти согласуются с данными других авторов, продемонстрировавших, что концентрация НА в срединном возвышении не изменялась через 24 часа после внутривенного введения ДМИ и 6-ГДА (Sheward et al., 1985). Таким образом, наблюдается незначительное снижение НА-ергической иннервации с последующим частичным восстановлением.

В норме стимулированное выделение ДА нейронами аркуатного ядра в 3 раза выше, чем спонтанное. На 14-й день при введении ДМИ и 6-ГДА, так же как и при введении только 6-ГДА, было показано, что уровень спонтанного выделения ДА

Таблица 5

Изменение уровня дофамина (ДА), норадреналина (НА) и L-диоксифенилаланина (L-ДОФА) после введения ДМИ и 6-ГДА на 14-й и 45-й дни по сравнению с контролем и на 45-й день после введения ДМИ и 6-ГДА по сравнению с 14-м днем после введения ДМИ и 6-ГДА

усиливался, а стимулированное выделение ДА отсутствовало, и в ткани уровень ДА был значительно снижен по сравнению с контролем (см. табл. 5) (Дильмухаметова и др., 2012). Также наблюдалось значительное снижение спонтанного и стимулированного выделения ДА по сравнению с контролем, но при этом ДА-ергическая система восстановила способность выделять ДА в ответ на калиевую стимуляцию, по сравнению с тем, что наблюдалось на 14-й день после введения токсина (см.

На 45-й день после введения ДМИ с 6-ГДА уровень спонтанного и стимулированного выделения L-ДОФА значительно ниже, чем в контроле (см. табл. 5) (Дильмухаметова и др., 2014). Кроме того, суммарное содержание L-ДОФА в ткани и среде после введения ДМИ с 6-ГДА меньше, чем после введения только 6-ГДА (Дильмухаметова и др., 2014). Это свидетельствует о том, что уровень синтеза L-ДОФА ниже при сохранении НА-ергической иннервации аркуатного ядра, чем при ее отсутствии.

Биохимические изменения уровня ДА и НА в аркуатном ядре при введении ДМИ и 6-ГДА коррелируют с морфологическими изменениями в гипоталамусе после ведения нейротоксина. На модели введения ДМИ и 6-ГДА, так же как и на модели введения только 6-ГДА, наблюдалось снижение числа тирозингидроксила- за-иммунопозитивных нейронов в дорсомедиальной области аркуатного ядра, где локализованы в основном биферментные ДА-ергические нейроны, что объясняет значительное снижение синтеза ДА на обеих моделях как на 14-й день, так и на 45-й день (табл. 6) (Дильмухаметова и др., 2012, 2014). Однако в дорсомедиальной области оптическая плотность нейронов, коррелирующая с внутриклеточным содержанием тирозингидроксилазы, и площадь самих нейронов увеличивается при сохранении НА-ергического контроля (см. табл. 6). Это подтверждает предположение о протекторном влиянии НА по отношению к ДА-ергическим биферментным нейронам, которые локализованы в этой части аркуатного ядра.

При сохранении НА-ергической иннервации после введения ДМИ с 6-ГДА число тирозингидроксилаза-иммунопозитивных нейронов и содержание тирозингидрок- силазы в нейронах в вентролатеральной области не изменилось (Дильмухаметова и др., 2012, 2014) (см.

Изменение числа тирозингидроксилаза-иммунопозитивных (ТГ) нейронов и норадренергических (НА) терминалей аксоно, оптической плотности тирозингидроксилаза- иммунопозитивных нейронов в аркуатном ядре (АЯ) и в отдельных его областях - дорсомедиальной (ДМ) и вентролатеральной, после введения ДМИ и 6-ГДА на 14-й и 45-й дни по сравнению с контролем и на 45-й день после введения ДМИ и 6-ГДА по сравнению с 14-м днем после введения ДМИ и 6-ГДА

Из приведенных наших и литературных данных следует, что НА оказывает ингибирующее влияние на экспрессию тирозингидроксилазы в моноферментных нейронах вентролатеральной области аркуатного ядра и протекторное влияние на биферментные нейроны дорсомедиальной области аркуатного ядра.

Таким образом, при функциональной недостаточности ДА-ергических нейронов сохранение НА-ергической иннервации аркуатного ядра приводит к снижению экспрессии тирозингидроксилазы в неДА-ергических моноферментных нейронах аркуатного ядра и ингибированию синтеза ДА, что приводит к развитию хронической гиперпролактинемии.

2.2.