Патогенетические подходы к фармакологической коррекции повреждений тонкой кишки и печени

Ряд работ, посвященных исследованию дисфункции тонкой кишки и печени при перитоните, кишечной непроходимости, ишемии-реперфузии указывают на однотипность реакций ферментативных систем гепатоцитов и энтероцитов, а также универсальность механизмов их повреждения.

Участие этих механизмов делает патогенетически обоснованным применение препаратов, улучшающих микроциркуляцию [148] антиоксидантов [46; 47], антигипоксантов [61; 77; 16], проведение энтеросорбции и нутритивной поддержки [82] c целью коррекции названных патологических процессов.

Современная концепция нутритивной терапии рассматривает раннее энтеральное и парентеральное введение нутриентов как важный фактор патогенетического лечения, направленного на укрепление кишечного барьера, нормализацию полостного и пристеночного пищеварения, а также моторики кишечника, восстановление микрофлоры [27; 63; 124; 174]. Новый подход в проблеме энтерального питания рассматривает нутриенты не только как питательные субстраты, но и как фармакологические агенты, активно стимулирующие метаболические процессы, особенно в кишечнике, печени, иммунной системе [53; 71; 99].

Именно с этих позиций большой интерес представляет глутамин, получивший высокую оценку как главный «защитник» кишечного барьера больных, находящихся в критическом состоянии [27; 53; 63; 99; 124]. Как показано многочисленными исследованиями, глутамин хорошо себя

зарекомендовал в лечении больных с ожоговой болезнью [131], сочетанной травмой [127; 128; 131], сепсисом [20; 134], перитонитом [26; 27], ишемической болезнью сердца [32]. Использование глутамина значительно улучшает функциональные характеристики трансплантированной печени и положительно влияет на течение послеоперационного периода в целом [87].

Все перечисленные травмы и заболевания объединяет состояние гиперкатаболизма, при котором развивается глубокий дефицит глутамина. Формирование дефицита аминокислоты при стрессе, травме, ишемическом повреждении, системной воспалительной реакции объясняется тем, что его потребление в этих условиях резко возрастает, а синтез становится недостаточным [20; 27; 124; 128].

Доказано, что глутамин принимает участие в регуляции метаболических процессов, выполняет роль межорганного транспортера аммония для дальнейшего синтеза мочевины в печени или экскреции почками, является универсальным источником энергии для быстро пролиферирующих клеток (энтероцитов, гепатоцитов, лимфоцитов), а также субстратом для синтеза белка и нуклеотидов для этих клеток [106].

Как показано в литературном обзоре [63], благодаря наличию в организме глутамина осуществляется синтез гексозаминов, жизненно необходимых для поддержания целостности и функционального состояния слизистой оболочки кишечника. Торможение активности глутаминсинтетазы в эксперименте вызывает нарушение целостности межклеточных соединений, что, в свою очередь, приводит к повышению проницаемости кишечного барьера. Показано, что в условиях экспериментальной гипоксии использование глутамина оказывает протекторное действие на стенку тонкой кишки, регулирует ее микробиоциноз, существенно повышая сыворточный уровень СОД, снижая уровень ИЛ-6, ФНО- а. Кроме того, глутамин значительно повышает уровень толл-подобных рецепторов 4-го типа (TLR-4), расположенные на макрофагах и эпителии кишечника [172].

Доказано, что защитная роль данной аминокислоты может быть реализована через синтез глутатиона, который является важнейшим компонентом антиоксидантной системы организма и защищает от избытка свободных радикалов [5; 145; 147].

Другим не менее важным нутриентом является аргинин, многие эффекты которого объясняются тем, что он является предшественником глутамина и может обладать вышеперечисленными свойствами [10]. Метаболизм аргинина окисным (NO-синтазным) путем приводит к образованию оксида азота [102]. Точкой приложения данной молекулы является, во-первых, гуанилатциклаза, чем обусловлено вазодилатирующее действие, снижение адгезии и агрегации тромбоцитов, лейкоцитов на эндотелии сосудов. Во-вторых, при участии аргинина осуществляется регуляция синтеза и секреции гормона роста, инсулина, глюкагона, белков теплового шока (HSP-70) и простагландинов E и I₂, что, в свою очередь, усиливает анаболические процессы и цитопротекцию [10; 11; 102].

Включение L-аргинина в комплексную терапию больных с ишемической болезнью сердца, легочной артериальной гипертензией, цереброваскулярной патологией достоверно улучшает функциональное состояние эндотелия, показатели системной и регионарной гемодинамики [35; 36; 40; 117; 137].

На экспериментальной модели некротизирующего энтероколита M. Di Lorenzo [143] показано, что внутривенное введение L-аргинина позволяет существенно ограничить зону некроза, тогда как введение ингибитора NO- синтазы экспериментальным животным сопровождается усилением клинических симптомов и увеличением зоны повреждения кишки. Эти факты, по мнению автора работы, свидетельствуют о роли NO в механизме действия L-аргинина при данной патологии [143].

Отмечено, что «фармакологическое прекондиционирование» путем повышения уровня экзогенной синтазы оксида азота и L-аргинина уменьшает микроциркуляторные нарушения после ишемии/реперфузии [153]. L-аргинин ускоряет регенерацию печени при ее токсическом поражении, циррозе и жировом гепатозе [163]. Доказано в эксперименте [171], что применение ингибиторов синтаз оксида азота вызывает усиление вторичного повреждения печени при ишемии-реперфузии почек. Экспериментальное моделирование кишечной непроходимости с протекцией L-аргинином показало снижение бактериальной транслокации через кишечный барьер за счет влияния данного препарата на уровень цитокинов и секреторного IgA в кишечнике [187].

Таким образом, анализ литературных данных дает основания предполагать развитие нарушений функционирования экстраторакальных органов при изолированном ушибе сердца. В основе их формирования могут лежать окислительный стресс, эндогенная интоксикация, нарушение реологических свойств крови, закономерно развивающиеся в условиях сниженной производительной функции травмированного сердца и нарушенной

гемодинамики. Однако работ, подтверждающих факт развития морфофункциональных нарушений экстраторакальных органов (в частности, тонкой кишки и печени) при изолированном ушибе сердца, освещающих характер, тяжесть, динамику, патогенетические факторы развития этих нарушений, не найдено.