Фармакологические аспекты хиральности
Cushny (1926) был первым, кто установил корреляцию между биологической активностью энантиомеров и способностью хиральных форм к взаимодействию с рецептором. Если же разницы в биологической активности у энантиомеров нет, то следует предположить, что асимметрический атом не контактирует с рецептором или же между рецептором и молекулой осуществляется только двухточечный контакт.
Так, (+)- и (—)-формы барбитуратов (2.34), оптическая активность которых обусловлена наличием асимметрического атома углерода алкильной группы в положении 5, обладают одинаковым фармакологическим действием [Kleiderer, Shonle, 1934]. Как ( + )-, так и (—) -формы кокаина (7.11) являются одинаково активными местными анестетиками [Gottlieb, 1923]. Среди синтетических лекарственных веществ можно найти много подобных примеров. Так, одинаковым противомалярийным действием обладают ( + )- и (—)-хингамины [Riegel, Sherwood, 1949].Антагонизм между оптическими изомерами, из которых один активнее другого, встречается редко. Это объясняется тем, что при переходе от D- к L-форме (или наоборот) резко изменяется конфигурация, которая и определяет адсорбцию на рецепторе. Поэтому биологическая активность смеси двух оптических ан-
Рис. 12.1. Диаграмма, иллюстрирующая комплемеи- тарность поверхности одному из двух оптических изомеров.
типодов (рацемата) обычно равна средней величине активностей обеих форм, и при этом нет антагонизма. Однако известны и некоторые исключения из этого правила: D-гистидин ингибирует размыкание имидазольного цикла гистидазой в L-гисти- дине [Edlbacher, Bauer, Becker, 1940], а гормональное действие на растения D-формы
2-(2,4,5-трихлорфенокси) пропионовой кислоты резко ослабляется в присутствии L-энантиомера [Smith, Wain, Wight- man, 1952].
В последнем случае это, видимо, связано с тем, что ауксины взаимодействуют с двумя последовательно расположенными рецепторами, из которых первый не обладает стереоспецифичностью (разд. 2.4). Известно огромное число примеров значительных различий в фармакологическом действии энантиомеров. Так, D-(—)-изопропилнорадреналин (изад- рин) обладает в 800 раз более сильным бронхорасширяющим действием, чем L-(+)-изомер [Luduena et al., 1957]. Аналогично, природный D-(—)-изомер адреналина в различных тестах в 12—20 раз активнее своего энантиомера [Taintcr, 1930; Blacsh- ko, 1950]. Ь-( + )-форма ацетилф-метилхолина оказывает на кишечник в 200 раз более сильное действие, чем D-(—)-форма. Необычным представляется то, что у никотина разница в активности природной L-(—)-формы и D-изомера сильно варьируется в различных тест-системах (от 1 : 1 до 1; 40). Но если активность одной из форм выше (а так обычно и бывает), то всегда более активна L-форма [Barlow, Hamilton, 1965].Исследовали влияние оптической изомерии на прессорную активность многих адренергических аминов. Предполагают, что контакт молекулы D-адреналина с рецептором осуществляется в трех точках — по аминогруппе, бензольному кольцу с его двумя фенольными гидроксильными группами и по спиртовой гидроксильной группе боковой цепи. Биологически менее активный L-адреналин может контактировать с рецептором только двумя группами (рис. 12.1). Отсюда следует, что дезоксиадреналин (эпинин) должен иметь такую же активность, как и L-адреналин, что и соответствует действительности [Easson,
Stedmann, 1933]. Эта гипотеза была подтверждена Badger (1947) и Stedman (1947).
Многие агенты с высокой биологической активностью не обладают оптической изомерией. Но если у родственных им соединений в молекулу вводят асимметрический центр, то появляется и разница между биологическим действием изомеров. Молекулы ауксинов (регуляторов роста растений) обычно не содержат асимметрического атома углерода и, следовательно, не образуют пары оптических изомеров.
Однако, если вводят такой атом в молекулу, как, например в 2-(2,4,5-трихлорфенокси)- пропионовую кислоту (12.19), то оказывается, что активность связана преимущественно с D-( + )-формой. Поэтому была выдвинута гипотеза о том, что ауксиноподобное действие требует трехточечного контакта вещества с рецептором, как в случае апоеналина 1см. оис. 12.11.
У пропранолола (12.56), первого вошедшего в практику ^-адреноблокатора (разд. 12.4), левовращающий (S) изомер обладает значительно более сильной гипотензивной активностью, однако мембраностабилизирующие и местноанестези- рующис свойства изомеров одинаковы [Barrett, Cullum, 1968].
В молекуле лабеталола (12.20) два асимметрических центра (отмечены звездочками), поэтому он может существовать в виде четырех стереоизомеров. (R,S)- и (S,S)-изомеры практически неактивны, (S,R)-изомер обладает а-адреноблокирующей активностью, a (R,R)-изомер — p-адреноблокирующей активностью, при этом это единственный из изомеров со сравнимой с пропранололом гипотензивной активностью [Gold et al., 1982].
Оптическая изомерия связана не только с наличием в молекуле асимметрического атома углерода; она возникает и тогда, когда затрудненное вращение вокруг ординарной связи создает в молекуле центр асимметрии. Наиболее известным примером таких молекул служат бифенилы, которые можно разделить на ( + )- и (—)-изомеры в том случае, если оба бензольных кольца
/
/
имеют в орто-положениях объемные заместители,/Эти орто- группы создают стерические препятствия свободному вращению вокруг простой связи, внося, тем самым, в молекулу необходимый элемент асимметрии. При этом оба ортогзаместителя могут быть одинаковыми. Наиболее простым соединением такого типа является бифенил-2,2'-дисульфокислота (12.21).
В алленах две двойные связи перпендикулярны друг другу и поэтому такие производные, как (12.22), могут быть разделены на оптические изомеры (X может быть, например, бензольным циклом, a Y —нафталиновым).
Подробные сведения по стереохимии см. Mislow (1965); молекулярная асимметрия в биологии — Bentley (1969).
12.2.