Экспериментальные модели паркинсонизма

Прогресс в изучении патогенеза нейродегенеративных заболеваний зависит в первую очередь от разработки адекватных экспериментальных моделей. Одной из общепризнанных является 1-метил-4-фенил-1,2,3,7-тетрагидропиридиновая (МФТП, англ.

Токсичность МФТП по отношению к разным видам млекопитающих значительно различается и зависит главным образом от уровня МАО-В в головном мозге. Уровень этот высок у хищных и приматов и низок у грызунов, причем у крыс этот фермент почти полностью отсутствует (что обуславливают их высокую устойчивость к процедурам дератизации).

Тем не менее, на черных мышах линии С57BL/7 разработана модель паркинсонизма, которая в настоящее время является общепризнанной и валидированной Международным обществом психофармакологов. В соответствии с этой моделью, черным мышам линии С57BL/7 системно вводят нейротоксин МФТП, избирательно разрушающий ДА систему. Эффект этого токсина зависит от дозировки и режима введения.

Изучение экспериментальных моделей паркинсонизма на мышах и обезьянах, полученных путем разрушения ДА нейронов SNpc и VTA, дало противоречивые результаты в отношении сходства с симптомами нарушений цикла бодрствование- сон, характерными для больных БП. Так, частичное разрушение всех ДА систем мозга мышей C57BL/7, вызванное 5-дневной ежесуточной однократной системной инъекцией 25 мг/кг МФТП, приводило лишь к умеренному увеличению представленности быстрого сна в определенные часы регистрации (Monaca et al., 2004). Эффект возникал через 20 дней после интоксикации и исчезал через 40 дней, несмотря на необратимое 30-процентное разрушение ДА нейронов SNpc (Laloux et al., 2008). Интересно, что избирательное фармакологическое повышение синаптического содержания дофамина (путем системного введения ингибитора его обратного захвата) в этой модели приводило к подавлению быстрого сна, значительно более выраженному, чем у контрольных мышей. Аналогичный эффект вызывало и введение ингибитора обратного захвата норадреналина - антидепрессанта дезипрамина. В то же время, другой антидепрессант - ингибитор обратного захвата серотонина циталопрам - подавлял быстрый сон и у подопытных, и у контрольных мышей в одинаковой степени. А агонист мускариновых рецепторов ареколин вызывал повышение представленности быстрого сна у подопытных, но не у контрольных мышей.

Локальная инъекция 0,2 мг того же нейротоксина МФТП в область SNpc, вызывающая 50-процентное разрушение ДА нейронов, приводила к изменению нескольких параметров цикла бодрствование-сон, в частности, почти двукратному увеличению представленности медленного сна в темный (активный) период на 2-е и 3-и сутки после интоксикации и двухфазному колебанию представленности быстрого сна. В 1-е и 2-е сутки после введения токсина наблюдалось значительное снижение представленности быстрого сна как в темный, так и в светлый период суток; на 3-и сутки - только в светлый (неактивный) период; на 4-е - значительное повышение представленности быстрого сна и в светлый, и в темный период по типу «отдачи»; на 5-е, последние сутки регистрации, представленность быстрого сна возвращалась к норме. Интересно, что была обнаружена высокая корреляция между представленностью быстрого сна у данного животного в первые сутки после интоксикации и процентом потерянных ДА нейронов SNpc, выявленных по результатам гистохимического анализа ткани мозга через 5 суток после введения токсина (Lima et al., 2007).

Недавно было показано, что двукратное введение 12 мг/кг МФТП (с 2-часовым интервалом) имитирует доклиническую, а четырехкратное - раннюю клиническую стадии паркинсонизма (Ugrumov et al., 2011). Изучение цикла сон-бодрствование на этих моделях показало увеличение двигательной активности и суммарной продолжительности бодрствования в темный период на 7-е и 14-е сутки после введения МФТП по сравнению с контролем. Соответственно, происходило снижение продолжительности быстрого и (тенденция) медленного сна (Манолов и др., 2014).

Эффект увеличения быстрого сна вызывало весьма значительное избирательное разрушение нигростриатной системы, вызванное локальным введением в черную субстанцию другого нейротоксина - лактацистина (Пастухов и др., 2010).

Все эти результаты позволяют высказать предположение, что нисходящая до- фаминергическая система функционально гораздо более уязвима по отношению к разрушительному действию нейротоксина МФТП, чем восходящая. Высокая функциональная устойчивость восходящих активирующих систем лиссэнцефалическо- го мозга грызунов к нейротоксинам отмечена и в других работах (Blanco-Centurion et al., 2007). Так, в вышеупомянутой было показано, что локальные внутримозговые инъекции крысам сапорин-содержащих нейротоксинов, позволяющие «прицельно» разрушать химически специфичные нейронные тела, не приводят к значительным нарушениям цикла бодрствование-сон. Производимые этими авторами разрушения поражали до 75% гистаминергических нейронов туберомаммилляр- ных ядер заднего гипоталамуса, а также до 90% норадренергических клеток синего пятна и холинергических базальных ядер переднего мозга, почти не затрагивая окружающих клеток. При этом оказалось, что одновременное разрушение одной, двух и даже трех активирующих систем у одних и тех же животных приводит через 20 дней лишь к минимальным изменениям цикла сон-бодрствование. Главным из этих изменений является двукратное снижение представленности бодрствования при переходе от светлого к темному периоду суток и быстрого сна - в светлое время суток. Предполагается, что другие восходящие активирующие системы, а их насчитывается уже десяток (Ковальзон, 2011а,б; Петров, Гиниатуллин, 2012), принимают на себя выпадающие функции и компенсируют потерю разрушенных

токсином клеток. Однако возможны и альтернативные точки зрения; так что, по сути, эти эффекты остаются пока неизученными (Ковальзон, 2013а,б).

Резюмируя, можно отметить, что мышиная МФТП-модель паркинсонизма, по- видимому, вполне адекватная для изучения специфических моторных симптомов БП, может быть лишь с осторожностью применена для исследования нарушений цикла бодрствование-сон при БП. К такому выводу в последнее время приходят и другие авторы (Пастухов, 2013; Fifel et al., 2013; Le et al., 2014; Lima, 2012), так как до сих пор не получено ни одной нейротоксической модели досимптомной стадии болезни Паркинсона с нарушением сна.

5.