Белок пресенилин-1 работает как канал «утечки» кальция из эндоплазматического ретикулума

В экспериментах с использованием бислойных липидных мембран (БЛМ) было показано, что белок PS1 способен формировать ионные каналы низкой проводимости, опосредующие транспорт ионов Ba²⁺.

Генетическое удаление PS1 приводит к многократному повышению концентрации кальция в ЭР фибробластов мышей, а также к уменьшению в 5,6 раз скорости пассивной утечки Ca²⁺, свидетельствуя о том, что пресенилины ответственны при-

Рис. 2. PS1 формируют низкопроводящие катионные каналы в бислойных липидных мембранах. Цитируется по (Tu et al., 2006) с изменениями

Показаны токи Ba²⁺ регистрируемые в экспериментах на БЛМ для пустых мембран (БЛМ), для микросом из неинфицированных клеток Sf9 (Sf9) и для микросом из клеток Sf9, инфицированных бакуловирусами с белками PS1 дикого типа и мутантными PS1

мерно за 80% общей эндогенной активности пассивной утечки Ca²+ из ЭР (Tu et al., 2006; Nelson et al., 2007). Аналогичные результаты были получены на нейронах гиппокампа мышей с двойным нокаутом PS1 (DKO) и на нейронах гиппокампа мышиной модели БА со вставкой гена PS1 M146V (Zhang et al., 2009b).

Функция PS1 в качестве канала в ЭР не зависит от активности у-секретазы, т.к. мутант PS1 D257A, вызывающий потерю активности у-секретазы вследствие замены функционального аспартата (Berezovska et al., 2000), не нарушает работу канала PS1 и восстанавливает концентрацию кальция до нормального уровня в нейронах и фибробластах мышей с двойным нокаутом гена PS1. Интересно, что мутанты PS1 L113P, G183V и PS1-Rins352 не связаны с БА, а были идентифицированы как мутации, приводящие к другому нейродегенеративному заболеванию - лобно-височной деменции, характеризующейся потерей нейронов в области лобных и височных долей коры головного мозга (Hutton, 2004).

Тем не менее, ряд других групп не подтверждают участия белка PS1 в проведении утечки кальция из ЭР в цитоплазму (Shilling et al., 2012; Wu et al., 2013). Исследования на тех же трансгенных мышах линии 3XTG и фибробластах с двойным нокаутом гена PS1 не показали изменения в утечке кальция из ЭР (Shilling et al.,

2012) . Другая группа в то же время подтвердила роль белка PS2 в регуляции утечки кальция из ЭР (Bandara et al., 2013). Наша группа также обнаружила другой механизм влияния мутаций в гене PS1 на содержание кальция в депо (Ryazantseva et al.,

2013) . Полученные данные свидетельствуют о том, что нарушения депонирования кальция связаны с гиперактивностью кальциевых сенсоров ЭР STIM, регулирующих активность депо-управляемых кальциевых каналов и концентрацию кальция в депо и цитоплазме. Таким образом, гипотеза о роли PS1 в качестве каналов утечки кальция на данный момент остается противоречивой.

8.