Ретинол-связывающий белок

Ретинол-связывающий белок (РСБ) - небольшой транспортный белок из семейства липокалинов с молекулярной массой 21 кДа, содержащий 201 аминокислоту [374]. РСБ имеет характерную бета-складчатую структуру, состоящую из 8 петель [374].

Нормальное содержание РСБ в сыворотке крови составляет 20,0-75,0 мкг/мл. РСБ синтезируется преимущественно гепатоцитами, однако к синтезу РСБ способны почки, легкие, сердце, скелетные мышцы, селезенка, тестикулы и адипоциты жировой ткани [257]. Совсем недавно было продемонстрировано, что некоторые адипокины могут играть непосредственную роль в стимуляции экспрессии РСБ в адипоцитах человека. В частности, культивирование адипоцитов висцеральной жировой ткани в среде с разными концентрациями рекомбинантного лептина сопровождалось повышенной дозозависимой продукцией белка РСБ [482].

Предполагается, что РСБ является предиктором развития атеросклероза и его клинических проявлений [124, 200, 454, 467]. Циркулирующие уровни РСБ положительно связаны с толщиной интима-медиа - общепризнанным параметром атеросклероза [454]. Увеличение содержания РСБ обнаружено у пациентов с инсультом, связанным с ранее диагностированным атеросклерозом. При этом, концентрация РСБ была более высокой, чем у здоровых волонтеров [454,200].

РСБ рассматривается в качестве перспективного маркера ИР и СД 2 типа [199, 214, 446]. Мыши с гетерозиготным или гомозиготным нокаутом РСБ имеют повышенную чувствительность к инсулину [61, 199, 466, 486]. C другой стороны, у нормальных мышей трансгенная гиперэкспрессия или инъекции рекомбинантного РСБ человека вызывают ИР [61]. C использованием ДНК- матриц было показано, что экспрессия РСБ увеличивается в жировой ткани тучных мышей с нокаутом инсулинзависимого транспортера глюкозы GLUT4 [61, 199, 466, 486].

Сывороточный уровень РСБ значительно увеличен у мышей с ожирением и резистентностью к инсулину [61, 199, 466, 486]. У лиц с ожирением, вне зависимости от наличия СД 2 типа, концентрация РСБ в сыворотке крови высока [199]. При этом снижение веса за счет диеты, физических упражнений или хирургического вмешательства приводит к уменьшению циркулирующего уровня РСБ и коррелирует с повышением чувствительности к инсулину [466]. Установлено, что изменение концентрации РСБ в крови предсказывает ухудшение чувствительности к инсулину с большей специфичностью, чем лептин, адипонектин, интерлейкин-6 или С-реактивный белок [466, 467].

На уровне периферических тканей РСБ может вызывать нарушение тканевой чувствительности к инсулину непосредственно путем связывания C собственными рецепторами клеточной поверхности, либо через рецепторы ретиноевой кислоты [51]. Недавно идентифицирован рецептор клеточной поверхности РСБ, стимулируемый гомологом гена 6-ретиноевой кислоты (STRA6), который угнетает экспрессию белка-переносчика глюкозы GLUT-4, и приводит к ИР [115]. Связывание РСБ с рецептором в печени индуцирует экспрессию печеночного глюконеогенного фермента фосфоинозитол-3-киназы (PI3K), нарушает передачу сигналов инсулина в мышцах и уменьшает стимулированное инсулином поглощение глюкозы [115]. Еще один трансмембранный белок - SNPs, обладающий высоким сродством к РСБ и являющийся главным медиатором внутриклеточного поглощение ретинола, был идентифицирован, как ассоциированный с СД 2 типа [155].

При использовании розиглитазона - агониста PPAR-рецепторов, обладающего инсулин-сенсибилизирующим свойством, у мышей с нокаутом GLUT4 уменьшаются уровни РСБ в жировой ткани и в сыворотке крови, но не в печени; отмечается нормализация чувствительности к инсулину [278]. Кроме того, у мышей с ожирением применение фенретинида, синтетического ретиноида, нормализующего уровень РСБ в кровотоке и увеличивающего его экскрецию, улучшает чувствительность к инсулину и нарушенную толерантность к глюкозе

Wl

Таким образом, РСБ можно рассматривать в качестве потенциального маркера не только СД 2 типа, но и преддиабета, патологического состояния тесно сопряженного с ИР. Вместе с тем, недостаточно изучена роль РСБ в процессе трансформации ИР в СД 2 типа при ИМ; не установлена роль РСБ в кардиоваскулярном прогнозе.

1.3.3