Аутоантигены при РС
Основными аутоантигенами при РС являются белки миелиновой оболочки нервных волокон: основной белок миелина (ОБМ), протеолипидный протеин (ПЛП), миелинолигодендроцитарный гликопротеин (МОГ).
Основная информация о структуре миелина получена с помощью рентгеноструктурного анализа и электронной микроскопии. Уникальной морфологической особенностью миелина является то, что он формируется в результате спирального закручивания отростков олигодендроглиоцитов в ЦНС и шванновских клеток на периферии, вокруг аксонов нейронов. Таким образом, миелин представляет собой своеобразную мембрану, состоящую из липидного бислоя и белков, связанных с ним. Среди белков миелина выделяют так называемые внутренние (intrinsic) и внешние (extrinsic) белки. Первые прочно связаны с мембраной, проходя сквозь нее, в то время как другие, расположенные поверхностно, связаны слабее. Подобная мембрана является асимметричной по химическому составу и электрическому заряду.Процесс формирования миелина отростками глиальных клеток сопровождается вытеснением цитоплазмы из этих клеток таким образом, что цитоплазматические поверхности мембраны плотно соприкасаются друг с другом, образуя так называемую главную плотную линию (major dense line). Одной из биохимических характеристик, которая отличает миелин от других биологических мембран, является высокое соотношение липид/белок. Белки составляют от 25 до 30% массы сухого вещества миелиновой оболочки. На долю липидов приходится приблизительно 70-75% от сухой массы белого вещества ЦНС млекопитающих.
Основной функцией миелина является обеспечение быстрого проведения нервного импульса по аксонам, которые он окружает. Мембраны клеток, формирующих миелин, плотно соприкасаются, что обусловливает высокое сопротивление и малую емкость, обеспечивая, таким образом, аксону эффективную изоляцию и предотвращая продольное распространение импульса.
Миелин прерывается только в области перехватов Ранвье, которые встречаются через определенные промежутки длиной примерно 1 мм. В связи с тем, что ионные токи не могут проходить сквозь миелин, вход и выход ионов осуществляется лишь в области перехватов. Это ведет к увеличению скорости проведения нервного импульса. Таким образом, по миели- низированным волокнам импульс проводится приблизительно в 5-10 раз быстрее, чем по немиелинизированным. Помимо передачи нервного импульса миелин участвует в питании нервного волокна, а также выполняет структурную и защитную функции (Чехонин и др., 2000).Основной белок миелина, строение, физико-химические свойства. При электрофоретическом анализе в полиакриламидных гелях экстрактов миелиновой оболочки человека определяется до 10 полос (Beniac et al., 2000). Основную полосу (около 50% всех белков) составляет ПЛП с молекулярной массой порядка 30 кДа. Вторым в количественном соотношении (около 30%) является основной аутоантиген при РС ОБМ, представленный тремя изоформами с молекулярными массами 17,5, 18,5 и 21,5 кДа. Третья из них кодируется 7 экзонами; в результате делеции 2 экзонов синтезируется белок с молекулярной массой 18,5 кДа. При кодировании же изоформы массой 17,5 кДа делеции подвержены 5 экзонов. Показано, что ген ОБМ человека расположен на 18-й хромосоме и имеет 3 промоторные области, с которых начинается считывание информации (Чехонин и др., 2000).
ОБМ содержит необычайно высокий процент (приблизительно 25%) основных аминокислот, равномерно распределенных по всей полипептидной цепи, что и обусловливает очень высокую изоэлектрическую точку ОБМ (р! более 12). Основная изоформа ОБМ с молекулярной массой 18,5 кДа в дальнейшем может быть субфракционирована в щелочной среде по зарядам. Подобная неоднородность заряда возникает в результате фосфорилирования и дезаминирования in vivo (Riederer et al., 1984). Так, например, в бычем ОБМ различают шесть различно модифицированных вариантов изоформы 18,5 кДа, обозначаемые С1-С6.
С1 не модифицирован; С2 содержит дезаминированный Gln146; в С3 фосфорилированы остатки Thr97 и Ser164; в С4 фосфорилированы два остатка серина Ser54,160 и Thr97; в С5 фосфорилированы Ser7,54,164 и Thr97; в С6 - четыре остатка серина Ser7,54,160,164, а также Thr97 (Zand et al., 1998)1. Другая посттрансляционная модификация белка заключается в метилировании остатка Arg107, она катализируется специфической аргинин-метилтранс- феразой. Регуляция данного фермента оказывает значительное влияние на формирование миелиновой оболочки, так как при недостаточном метилировании ОБМ нарушается его интеграция в миелиновую мембрану (Amur et al., 1984). Все изоформы ОБМ могут подвергаться ацетилированию N-конца. Чрезвычайно важный эффект дезаминирования ОБМ был установлен коллективом авторов в (Musse et al., 2006). Они показали, что в форме С8 участок Val83-Thr92 теряет свою спиральную структуру; это приводит к его выходу из билипидного слоя и повышенной чувствительности к протеолизу, что делает его гораздо более доступным компонентам иммунной системы (Husted, 2006). Потеря положительного заряда также приводит к повышенной чувствительности ОБМ к протеазам. Установлено, что при дезаминировании более чем 7 положительно заряженных остатков аргинина молекула ОБМ становится крайне чувствительна к протеолизу Катепсином D (Pritzker et al., 2000). Проведенное авторами молекулярное моделирование показало дестабилизацию третичной структуры. Аналогичные результаты были получены в случае деградации ОБМ стромиелизином-1 (MMP-3) (D'Souza, Moscarello, 2006). Еще одна протеаза, по-видимому, вовлеченная в процесс протеолиза и презентации ОБМ, это трипсин-4 (Medveczky et al., 2006). Интересно отметить, что недавно появились данные об аутокаталитическом разрушении ОБМ как альтернативном механизме его презентации иммунной системе (D'Souza et al., 2005). Авторы в очередной раз отмечают, что дезаминированный ОБМ С8 легче подвергается самодеградации, в то время как присутствие липидов, наоборот, стабилизирует белок.Достаточно подробно изучены контакты ОБМ с внутриклеточными белками. Показано взаимодействие пролин-богатой области ОБМ, следующей сразу за а-спиральным участком энцефалитогенного фрагмента, с SH-3 доменами тирозинкиназ Yes 1, Fyn, c-Src, киназ Ab1, Itk, PSD95, а также с белком коратактин (Polverini et al., 2008). Константы взаимодействия лежат в микромолярном диапазоне. Также обнаружено Ca^-зависимое связывание молекулы ОБМ с кальмодулином. Участки связывания предположительно находятся в С-концевой области молекулы и в районе фрагмента 82-93 (Libich et al., 2003). Данные наблюдения подтверждают ассоциацию ОБМ с мембраной и цитоскелетом, а также его возможное значение в передаче трансмембранного сигнала.
6.
Еще по теме Аутоантигены при РС:
- СТАТЬЯ ВТОРАЯ ЛЕЧЕБНЫЙ РЕЖИМ ПРИ БОЛЯХ В ЖЕЛУДКЕ, ПРИ СЛАБОСТИ ЖЕЛУДКА И ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СОСТОЯНИЯХ АППЕТИТА
- 36. Труд как лечебное средство при восстановлении нарушенных психических функций при ранениях, а также при психических заболеваниях.
- Лекция. Изменения ЭхоКГ при ИБС, при осложнениях инфаркта миокарда
- Изменения в углеводном и липидном обмене при беременности в норме и при гестационном сахарном диабете
- О функционировании органа зрения при начальной травматической катаракте и при коррекции афакии интраокулярными линзами
- 4.3.1 Модули измерения биоимпеданса на одном значении частоты при заданном напряжении и при заданной силе тока
- Тема: «Сестринский процесс при различных симптомах инкурабельных заболеваний: при боли, лимфодеме, опухолевых ранах и кровотечениях».
- Метод хирургической профилактики дисфункции мочевого пузыря у женщин при комбинированных операциях при раке прямой кишки
- 3.2. Клинические примеры хирургических вмешательств при проведении витрэктомии и комбинированной операции при развившейся послеоперационной злокачественной глаукоме
- Часть 4.САНИТАРНО-ПРОТИВОЭПИДЕМИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ, ЭКСТРЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ПОМОЩЬ ПРИ МАССОВЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ В ЧС И ПРИ ПРИМЕНЕНИИ БИОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ПОРАЖЕНИЯ
- Применение препарата при беременности и кормлении грудью Дидрогестерон +Эстрадиол противопоказан к применению при беремен- ности и в период лактации.
- Организация медицинского обеспечения при чрезвычайных ситуациях на транспортных, дорожно-транспортных объектах, при взрывах и пожарах
- Параграф пятьдесят первый. Моровая лихорадка и то, что с ней однородно, то есть лихорадка при оспе и при кори
- Глава 4 ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИНТЕГРАЛЬНОГО ПОКАЗАТЕЛЯ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ И БИОХИМИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ РАКЕ ЖЕЛУДКА И ТОЛСТОЙ КИШКИ КАК КРИТЕРИЯ ПРИ ФОРМИРОВАНИИ ГРУПП ОНКОЛОГИЧЕСКОГО РИСКА
- Санитарно-противоэпидемические (профилактические) мероприятия, проводимые при ликвидации эпидемических очагов и очагов биологического заражения Мероприятия при возникновении особо опасных инфекций в войсках
- Глава 4. Разработка подходов комплексного использования модельной биологической системы желточных липопротеидов при одновременном добавлении продуктов пчеловодства как веществ природного происхождения, обладающих антиоксидантным действием, и сыворотки крови экспериментальных животных (крысы) при спонтанном и Бе2+-индуцированном окислении