Сердечные гликозиды

Эти природные вещества широко используют для замедле­ния ритма сердца с одновременным усилением полноты сердеч­ных сокращений, что делает их уникальными среди всех сер­дечно-сосудистых средств.

При пероральном введении некоторые молекулы гликозида достигают сердца, где они сильно ингибируют Na.K-АТФазу [Bonting, 1970]. Этот фермент либо является рецептором гли­козида, либо подвергается конформационным изменениям вслед за рецептором. При прибавлении меченых гликозидов, экстра­гированных из сердец различных млекопитающих, к фракциям, содержащим этот фермент, у таких высокочувствительных к сердечным гликозидам видов, как человек и собака, наблюда­ется высокая степень ассоциации гликозида с ферментом.

После ингибирования упомянутого фермента повышается концентрация ионов натрия в клетке, что вызывает высвобож­дение избыточных ионов кальция [Klaus, Lee, 1969]. В свою очередь ионы Са²⁺, ингибируя тропонин, вызывают сокращение

сердечной мышцы. (Нервный импульс, инициирующий каждое биение сердца, сопровождается выделением примерно 50 мик­ромолей ионов кальция на килограмм сердечной мышцы.)

Наличие в молекуле сердечных гликозидов лактонного коль­ца, связанного со стероидным циклом, побудило исследовать инотропную активность простейших лактонов. Вслед за пред­варительными исследованиями Chen в 1942 г. Giarmann (1949) изучил действие 28 простых нестероидных лактонов и нашел один, активность которого составляла примерно 5% активности лучших сердечных гликозидов. Однако последующая работа показала, что лактонное кольцо гликозидов может быть заме­нено ненасыщенной эфирной или нитрильной группами без потери биологической активности [Thomas, Boutagy, Gelbart, 1974].

Лактонное кольцо может быть замещено разными группи­ровками, но обязательным требованием к последним является необходимость их расположения в одной плоскости. Так, лак­тонное кольцо можно заменить группой СН = СН—CR=X, где X — гетероатом (О или N), а радикал R может быть водородом или алкилом, но не большим, чем метокси-группа. Активность таких аналогов полностью исчезает, как при восстановлении этиленовой группировки, так и при увеличении цепи сопряже­ния. Вероятно, взаимодействие сердечных гликозидов с рецеп­тором начинается с притяжения атома С²⁰ (связанного с ато­мом С¹⁷ стероидного ядра) к гетероатому, несущему эффектив­ный положительный заряд [Thomas, 1981].

Другие вещества, действующие подобно гликозидам напер­стянки, такие как бисгуанилгидразон преднизолона и кассаин — один из алкалоидов Erythrophleum [Thorp, Cobbin, 1967], по- видимому, не являются их химическими аналогами. Однако боковые цепи этих соединений соответствуют предложенной выше модели рецептора. В каждом случае наличие объемного ядра может играть существенную роль, сдерживая конформа­ционные изменения рецептора, связанные с работой катионного насоса. У стероидов такой эффект связывают с липофильностью поверхности а-кольца [Thomas, 1981].

Нерешенным остается важный вопрос: почему столь высока специфичность сердечных гликозидов к сердечной мышце, если в организме они распределяются кровотоком и в почки, и в пе­чень, и в другие органы, богатые АТФазой?

Уровень безопасности применения сердечных гликозидов очень низок, и вполне возможно, что если бы они были вновь открыты в наше время, не получили бы рекомендации к клини­ческому применению. Тем не менее множество людей, в том числе пожилых и болезненных, продлили свою жизнь на много лет, благодаря разумному применению этих лекарств, и траги­ческие случаи редки. И все же открытие новых более избира­тельных типов лекарств, предпочтительно не содержащих сте­роидного ядра, было бы чрезвычайно желательным.

14.2.