Различия в ионизации, обеспечивающие избирательность

Какое значение имеет степень ионизации при оценке биоло­гического действия? Действительно ли слабоионизированные ве­щества образуют хотя бы несколько ионов и по мере их удале- ния неионизированные молекулы поставляют новые ионы в со­ответствии с законом действия масс (уравнение I)?

Однако следует помнить, что ионы не образуют с рецептора­ми ковалентных связей, а следовательно, могут легко отрывать­ся.

Объяснить это явление помогают уравнения (V) и (VI). Из уравнения (V) видно, что величина Ка (константа ионизации) определяет соотношение числа катионов (ВН+) к числу неиони­зированных молекул (В) при любой заданной концентрации ионов водорода [Н+]. Аналогичным образом уравнение (VI) определяет величину Ks, представляющую собой константу ус­тойчивости ионной пары (АВН), образующейся путем присоеди­нения катиона лекарственного вещества (ВН+) к уязвимому анионному участку бактерии (А^-). Этот комплекс существует за счет ионного связывания, обычно усиленного водородными цли ван-дер-ваальсовыми связями:

Если величины Ка и Ks сравнимы, то недостаток катионов в растворе будет пополняться не только за счет неионизирован- ного лекарственного препарата (В), но и за счет комплекса лекарственное вещество — бактерия (АВН).

Многие бактерии значительно более чувствительны к кри­сталлическому фиолетовому, чем Е. coli. Так, например, Strep­tococcus pyogenes ингибируется раствором с разбавлением 1:320 000 (при разбавлении 1:640 000 ингибирующее действие отсутствует), а раствор с разбавлением 1:2000 000 убивает

Staphylococcus aureus. Эти отличия могут быть обусловлены различиями в местах потерь, однако известно, что константы стабильности различаются для разных организмов и для раз­ных тканей одного организма-хозяина. Это и создает основу для избирательного действия катионных лекарственных средств.

Ионизация может способствовать проявлению избиратель­ности действия и в тех случаях, когда место действия лекарст­венного вещества имеет необычное значение pH, как, например, в желудочном соке или моче. В разд. 4.2 уже отмечалось, что опухолевые клетки имеют аномально низкие величины pH. Bisker (1974) предсказывал, что глюкурониды цитостатических фенолов и амидов должны обладать избирательным действием на раковые клетки, так как для действия ^-глюкуронидазы оп­тимальная величина pH 5.2. Тем не менее использование разли­чий в pH нормальных и опухолевых клеток не должно зависеть от процесса обнаружения и гидролиза пролекарства ферментом. 4-Додецилпиридин (10.1) (рКа 5,5) циркулирует в токе крови мыши и не является токсичным для этого организма-хозяина при внутрибрюшинных инъекциях в дозе 0,5 г/кг^-1. Тем не ме­нее патогенные клетки вследствие повышенной кислотности по­глощают катион этого соединения, который обладает выражен­ными поверхностно-активными свойствами и может воздейство­вать на эти вредные клетки [Firestone, Pisano, Bonney, 1979J.

Другие типы избирательного действия зависят от свойств, отличающих ионы от неионизированных молекул. Эти разли­чия, рассматриваемые ниже, могут быть подразделены на три группы: а) ковалентная реакционная способность (образование и разрыв ковалентных связей); б) адсорбция на поверхности и в) проникновение через мембраны.