Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона в комплексной терапии эндометриоз-ассоциированного бесплодия

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) применяются для медикаментозной терапии эндометриоза на протяжении многих лет. Хорошо известно, что аГнРГ вызывают десенситизацию гипофиза и подавляют продукцию гипофизарных гонадотропинов, что в свою очередь приводит к отсутствию селекции и роста доминантного фолликула и к созданию в организме женщины состояния выраженной гипоэстрогенемии.

Молекулы аГнРГ связываются со специфическими рецепторами, которые состоят из семи трансмембранных доменов на гонадотропных клетках гипофиза, стимулируя быструю мобилизацию Ca2+ из внутренних запасов и последующий приток ионов Ca. Связывание ГнРГ-рецепторов активирует а-субъединицы гуанозинтрифосфат связывающий протеин Gq, что приводит к стимуляции Р-типа фосфолипазы C (PLC) и повышение уровня вторичных мессенджеров - диацилглицерина (ДАГ) и инозитолтрифосфата [109]. ДАГ и Са2+ активирует протеинкиназу С, что приводит к активации каскада митоген-активируемой протеинкиназы, с последующей стимуляцией синтеза арахидоновой кислоты и высвобождению (или синтезу) гонадотропинов, которые регулируют стероидогенез и гаметогенез в яичниках [169]. Для реализации биологического ответа на 80% необходимо вовлечение только 5% рецепторов ГнРГ. После

связывания молекулы Г нРГ с рецептором происходит биологическая инактивация и утилизация рецептора. Синтетические аналоги GnRH приводят к интенсивному выбросу запасов ЛГ и ФСГ ("flare-up эффект»). Тем не менее, длительное применение этих препаратов уменьшает чувствительность клеток гипофиза к гонадотропинам и приводит к подавлению рецепторов ГнРГ («down» регуляция). Аналоги ГнРГ отличаются от естественных молекул ГнРГ их в 100-200 раз большей способностью к связыванию с рецепторами [109]. Синтетические аналоги ГнРГ обычно содержат D-аминокислоты в положении 6, которые защищают их от ферментативной деградации и повышают его аффинность к рецепторам путем стабилизации его биологически активной формы.

Однако положительные эффекты аГнРГ связаны не только с его центральным действием.

Полученные к настоящему времени сведения послужили основанием для их включения в национальные профессиональные рекомендации по лечению эндометриоза аГнРГ в качестве средств гормональной подготовки больных к протоколу ЭКО (в течение 3-6 месяцев до вступления в протокол). Однако, глубокая гипоэстрогения, вызываемая препаратами аГнРГ, сопровождается у большинства пациенток симптомами различной степени выраженности: приливы жара, сухость слизистой оболочки влагалища, снижение либидо, уменьшение размеров молочных желёз, нарушение сна, эмоциональная лабильность, раздражительность, головные боли и головокружения. За редким исключением эти явления не требуют отмены препарата. Ещё одним следствием гипоэстрогении является ускоренное снижение минеральной плотности костной ткани.

1.2.4