Фармакогенетика

При исследовании ингибиторов ферментов всегда следует учитывать, что наборы ферментов у отдельных индивидуумов могут отличаться от того, что характерно для популяции в це­лом. Так, у многих людей, особенно в странах Африки и Сред­него Востока, отмечается дефицит глюкозо-6-фосфатдегидроге- назы.

Вариабельность реакций ацетилирования — хорошо изучен­ное фармакогенетикое явление. Оно влияет на ацетилирование N-ацетилтрансферазой как в печени, так и в тонкой кишке. У человека различают два фенотипа — быстрые и медленные ацетиляторы, причем соотношение этих фенотипов для разных стран неодинаково [Karim, Elfellah, Evans, 1981]. Около 90% японцев и китайцев относятся к генетически быстрым N-ацети- ляторам изониазида (6.13), в то время как для населения США черной или белой расы эта цифра составляет только 40% [Ка- low, 1962]. Медленные ацетиляторы должны применять боль­шие дозы, а следовательно, накапливать более высокий уровень лекарственного вещества в крови, чем быстрые ацетиляторы. Однако при применении изониазида ситуация осложняется тем, что у быстрых ацетиляторов происходит образование ацетил- гидразина, вызывающего поражение печени [Mitchell, Thorgeirs- sen, Black, 1975].

Таким же образом генетически контролируются процессы ацетилирования (дезактивации) антибактериальных сульфа­ниламидов, антиаритмических лекарственных препаратов, ново- каинамида (7.56) [Woosley et al., 1978], гипотензивного препа­рата апрессина (11.47) и амина, образующегося при метабо­лизме седативного средства нитразепама (12.98). В каждом из этих случаев быстрое ацетилирование приводит к снижению эффекта лекарственного препарата.

Фермент алкогольдегидрогеназа также может быть двух ти­пов— быстрый и медленный, что наследуется генетически. Быстрый тип характерен для жителей Востока, у которых вследствие быстрого высвобождения ацетальдегида отмечается покалывание и прилив крови к лицу [Propping, 1978]. Дебризо- хин (9.95) — гипотензивный лекарственный препарат, действую­щий подобно октадину (7.55), превращается в неактивное 4-гидроксипроизводное, причем это более характерно для жите­лей Кавказа, чем Востока [Kalow et al., 1980].

Дебризохии

(9.95)

Другим нежелательным фармакогенетическим эффектом яв­ляется повышение внутриглазного давления при введении в глаз глюкокортикоидов. Такую реакцию наблюдали у 5% жителей Кавказа. Установлено, что этот эффект наследуется, так же как и наличие атипичной малоактивной холинэстеразы в плазме, что приводит к пролонгированию действия дитилина (7.29) на таких больных во время операций [Kalow, 1962].

Подробнее о фармакогенетике см. Kalow (1962, 1980) и World Health Organization (19736).