Цитокіни в нормі та при запаленні

Цитокінами називають велику групу біологічно активних пептидів, яким властива гормоноподібна дія, що полягає у забезпеченні взаємодії клітин імунної, кровотворної, ендокринної та нервової систем.

Такий принцип дії дозволяє залучати до імунної відповіді постійно зростаючу кількість клітин.

Основними продуцентами цитокінів є Т-хелпери і макрофаги. Цитокіни виявляють свою дію шляхом впливу на рецептори мембран клітин-мішеней. У процесі росту і диференціювання клітин крові, а також при розвитку імунної відповіді відбувається модуляція (індукція, посилення, послаблення) експресії цитокінових рецепторів, у зв’язку з чим на різних стадіях змінюється чутливість клітин-мішеней до дії певних цитокінів. Модуляторами експресії таких рецепторів часто слугують самі цитокіни, причому в деяких випадках цитокін здатний змінювати експресію власного рецептора (Казмірчук В.Є., Ковальчук Л.В., 2006).

Основні властивості цитокінів:

1) синтезуються в процесі імунної відповіді;

2) мають численні джерела продукції;

3) чинять регуляторний вплив на процес імунної відповіді;

4) проявляють активність за дуже низьких концентрацій;

5) діють як фактори росту та диференціювання клітин;

6) один цитокін може виконувати декілька принципово різних функцій (плейотропний ефект);

7) принципово різні цитокіни можуть виявляти подібну дію (дублюючий ефект).

Усі цитокіни поділяють на такі групи:

Інтерлейкіни - секторні регуляторні пептиди імунної системи, які забезпечують взаємодію клітин в імунній системі та її зв’язок з іншими системами організму;

Інтерферони - противірусні цитокіни з вираженими імуно- регуляторними властивостями;

Фактори некрозу пухлин - цитокіни із цитотоксичними і регуляторними властивостями (ФНО-а і ФНО-в [лімфотоксин]);

Колонієстимулюючі фактори (КСФ) - стимулятори росту і диференціювання гемопоетичних клітин;

Хемокіни - хемоатрактанти для лейкоцитів;

Фактори росту - регулятори росту, диференціювання і функціо­нальної активності клітин різних тканин (фактор росту фібробластів, фактор росту ендотеліоцитів, фактор росту епідермісу і трансформуючий фактор росту). Цитокіни за функціональною активністю поділяють на про- і протизапальні. До прозапальних цитокінів належать L∏-1β, ІЛ-2, ІЛ- 6, ІЛ-8, ГМ-КСФ, інтерферони і ФНП-а. Антизапальними цитокінами є ІЛ-4, ІЛ-10, ІЛ-13 і ТФP-β.

Важливу роль в патогенезі запалення взагалі та пневмонії зокрема відіграють прозапальні цитокіни, які описані нижче.

ІЛ-1 - є основним медіатором запальної реакції. Є багато­функціональним цитокіном. Індукує продукцію ІЛ-2 і експресію

рецепторів до ІЛ-2. Викликає продукцію гепатоцитами білків гострої фази. Діє на ЦНС (пропасниця, сонливість, анорексія). Індукує продукцію ІЛ-3, ІЛ-6, ІЛ-8, колонієстимулюючих факторів. Не має видової специфічності. Типовий прозапальний цитокін.

ІЛ-2 - Індукує проліферацію Т-клітин, дозрівання цитотоксичних Т- лімфоцитів, проліферацію і диференціювання В-лімфоцитів, посилює функцію Мц та ПК, індукує біосинтез низки цитокінів, особливо. ІФН-/ Відіграє важливу роль в регуляції апоптозу зрілих Т-клітин. Притаманна часткова видова специфічність.

ІЛ-6 - багатофункціональний цитокін. Посилює продукцію білків гострої фази, посилює диференціювання В-лімфоцитів і продукцію імуноглобулінів. Є головним індуктором реакції гострої фази при запальному процесі (Казмірчук В.Є., Ковальчук Л.В., 2006).

ІЛ-8 - підвищує хемотаксис нейтрофілів (Нф), експресію

адгезивних молекул, прилипання лейкоцитів до ендотеліальних клітин, збільшує проникність судин, активує дегрануляцію опасистих клітин.

Гранулоцит-макрофаг-колонієстимулюючий фактор альфа (ГМ- КСФ-а) разом із ІЛ-3 відноситься до ранніх поліпотентних гемопоетичних факторів. Даний цитокін підтримує клональне розмноження кістковомозкових попередників гранулоцитів і макрофагів. Клітинами-мішенями ГМ-КСФ-а також можуть бути зрілі гранулоцити, моноцити, еозинофіли. Цей цитокін стимулює антимікробну і протипухлинну активність нейтрофілів, еозинофілів та макрофагів, індукує біосинтез ними ФНП-а, ІЛ- 1β, М-КСФ. З іншого боку, ГМ-КСФ-а інгібує міграцію нейтрофілів, сприяючи їх накопиченню в зоні запалення. Продуцентами ГМ-КСФ-а є активовані Т-лімфоцити, моноцити, фі­бробласти, ендотеліальні клітини. Слід зазначити, що ГМ-КСФ-а зазвичай не з’являється в циркуляції, а діє в місці продукції.

Фактор некрозу пухлини альфа (ФІІІІ-(і) вважається одним із центральних регуляторів факторів природженої резистентності (поряд із ІЛ-Ів, ІФН а і β). Виявляє багато біологічних ефектів, значна частина з яких аналогічна таким у 1Л-1в. Тривале перебування ФНП-а в кровообігу призводить до виснаження м’язової і жирової тканини (кахексії) і супресії кровотворення. Більшість біологічних ефектів ФНП-а потенціюються ІФН-у. Основними клітинами-продуцентами цього цитокіну є стимульовані бактеріальними шаблонами макрофаги і активовані природні кілери. Слід зазначити, що ФНП-а є основним медіатором, який синтезується організмом у відповідь на вторгнення патогенних грамнегативних бактерій, причому молекулярним шаблоном, що активує синтез даного цитокіну, є ліпополісахариди мікробної стінки.

Здебільшого за умов розвитку пневмонії зростає рівень прозапальних цитокінів у крові. Не менш важливе значення для розуміння патогенетичних механізмів розвитку запалення, а також для

характеристики механізмів захисту та пошкодження відіграють прозапальні цитокіни, що детально описані нижче.

ІЛ-4 - індукує проліферацію В-клітин і Th 2, стимулює ріст опасистих клітин.

ІЛ-10 - здійснює супресорну дію, інгібує продукцію прозапальних цитокінів Т-хелперами 1 типу (особливо у-інтерферону й ІЛ-2).

ІЛ-13 - індукує синтез IgE B-лімфоцитами. Інгібує продукцію прозапальних цитокінів Мц (ІЛ-1 β, ІЛ-6, ІЛ-8).

Трансформуючий фактор росту бета (ТФР-Р) є поліфункціональним цитокіном, що секретується Т-лімфоцитами на пізніх стадіях активації. Також даний цитокін продукується макрофагами, тромбоцитами, клітинами нирок і плаценти. ТФР-в виявляє супресивну дію на проліферацію Т- і В-лімфоцитів. Так, ТФР-в інгібує утворення цитотоксичних Т-лімфоцитів та активацію макрофагів. Щодо поліморфноядерних лейкоцитів даний цитокін виступає як антагоніст прозапальних цитокінів. Таким чином, він є елементом зворотної регуляції як імунної відповіді, так і запальної реакції. В той же час ТФР-в є важливим фактором для розвитку гуморальної відповіді, оскільки забезпечує переключення В-лімфоцитів на синтез імуноглобулінів класу А. Також цей цитокін стимулює ріст судин (процес ангіогенезу). Спроби терапевтичного застосування ТФР-в пов'язані зі здатністю останнього прискорювати загоєння ран.

Встановлено, що генералізовані реакції при запаленні обумовлюються до імунними цитокінами - продуктами активованих макрофагів, нейтрофілів і дендритних клітин. Дія таких цитокінів лише на початкових етапах запалення обмежується вогнищем, а пізніше поширюється на весь організм (генералізується). Одночасно реалізується безліч механізмів, що сприяють попередженню генералізації ін­фекційного агенту.

Принциповою властивістю макрофагу є синтез потужних прозапальних цитокінів (насамперед, ФНП-а, UI-1(3 й ІЛ-6), які, з одного боку, підтримують розвиток запальної реакції, а з іншого - активують імунокомпетентні клітини, готуючи їх до майбутньої антигенної презентації. Саме з вивільненням макрофагальних цитокінів пов’язані метаболічні перебудови при запаленні і виникнення симптомів інтоксикації.

З літературних джерел відомо, що на початку запальних процесів зростає рівень як прозапальних та антизапальних цитокінів, а пізніше найчастіше вміст в крові прозапальних цитокінів може знижуватися, що свідчить про порушення рівноваги між про- та протизапальними цитокінами. Патогенетичний баланс між про- та протизапальними

цитокінами має вирішальне значення у визначенні результату хвороби. Цитокіни безпосередньо пошкоджують епітеліальну цілісність пневмоцитів І типу, які вистеляють альвеоли і беруть участь у газообміні. Виникає дефіцит сурфактанту. Комплекс цитокінів та інших прозапальних сполук ініціює та посилює запальну відповідь при гострому ураженні легень.

Останнім часом провідну роль у регуляції імунної відповіді при пневмоніях відводять специфічним медіаторам імунної відповіді - цитокінам (інтерлейкінам). Фактори, що пов’язані з бактеріальними інфекціями, є пусковим механізмом для включення продукції макрофагами ранніх медіаторів запалення інтерлейкіну (ІЛ)- 1β та фактору некрозу пухлин (ФНП)- α, які в свою чергу,сприяють розвитку ланцюга інших патологічних реакцій, в тому числі посиленню білків гострої фази запалення та підвищенню адгезивності ендотелію судин для лейкоцитів. Саме баланс прозапальних та протизапальних цитокінів впливає на клінічну картину, перебіг захворювання, імунорегуляторні й ефекторні імунні механізми. Порушення продукції, секреції та рецепції протизапальних цитокінів призводить до глибоких дефектів протиінфекційного захисту й поглиблює пряму ушкоджуючу дію мікроорганізмів та їх токсинів на легеневу тканину. Збільшення продукції прозапальних цитокінів чи дисбаланс співвідношення опозиційних пулів відіграють важливу роль у патогенезі пневмоній за рахунок підсилення агрегації лейкоцитів до судинного епітелію, стимуляція його прокоагулянтної активності, залучення до зони запалення ефекторних клітин, що посилює патоімунний процес і призводить до цитокін- опосередкованого ураження легень.

Доведено, що рівень синтезу цитокінів має характерні особливості залежно від типу збудника.

Отже, як видно з описаного матеріалу, що цитокіни відіграють помітну роль в патогенезі пневмонії.

Таким чином, вищенаведене у третій главі дозволяє стверджувати, що патогенез гострої пневмонії є багатогранний і до кінця не з’ясований. Проте відомо, що основними патогенетичними ланками захворювання є:

1. проникнення збудників пневмонії у легеневу тканину;

2. порушення системи місцевого бронхопульмонального захисту;

3. розвиток під дією інфекції локального запального процесу та його поширення по легеневій тканині;

4. розвиток сенсибілізації до інфекційних агентів та формування імунно-запальних реакцій;

5. порушення в системі мікроциркуляції легень;

6. активізація перекисного окиснення ліпідів та протеолізу в легеневій тканині, порушення метаболізму.

7. участь імунної системи і зокрема цитокінів та оксиду азоту і БАР в розвитку запалення.

Основні ланки патогенезу показані на схемі 1.

Схема 1. Патогенез пневмонії