МАКРОЛИДНЫЕ АНТИБИОТИКИ

Макролидные антибиотики содержат в своем составе макроциклическое лактонное кольцо. В этом классе есть природные и полусинтетические антибиотики и по количеству атомов углерода в лактонном кольце выделяют 14-, 15- и 16-членные макролиды.

КЛАССИФИКАЦИЯ

К 14-членным макролидам относятся эритромицин, олеандомицин, кларитромицин и рокситромицин. 15-членный азалид - азитромицин. 16­членные препараты - джозамицин, мидекамицин, спирамицин.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Механизм действия

Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка в клетках чувствительных микроорганизмов. Препараты обратимо связываются с 508-субъединицей рибосомы, в результате чего приостанавливается процесс формирования и наращивания пептидной цепи. Макролиды в большинстве случаев проявляют бактериостатический эффект. В высоких концентрациях, в 2-4 раза превышающих МПК, препараты оказывают бактерицидное действие на StM,пневмококк, менингококк, возбудителей коклюша и дифтерии.

Факторы, влияющие на противомикробную активность. Макролиды являются слабыми основаниями, в связи с чем их активность возрастает в щелочной среде, поскольку при этом они меньше ионизируются и лучше проникают внутрь микробной клетки. Оптимальный эффект эритромицина, кларитромицина и особенно азитромицина проявляется при рН > 7,5, в то время как при рН < 7,0 он падает. Активность азитромицина против M.pneumoniaeпри рН 7,7 в 32 раза выше, чем при рН 6,7.

Фармакокинетика

Основными особенностями фармакокинетики новых макролидов являются более полное их всасывание из желудочно-кишечного тракта по сравнению с эритромицином, быстрое и широкое тканевое распределение, медленная элиминация из тканей, способность накапливаться и длительно сохранять достаточные концентрации в тканях. Эти показатели варьируют как для старых, так и для новых полусинтетических представителей группы.

Стандартные фармакокинетические параметры макролидов варьируют в значительных пределах в зависимости от многих факторов: величина дозы, кратность ее введения, время приема пищи, используемых лекарственных форм макролидов и др. Так, среднее значение Т50 азитромицина и рокситромицина превышает 10 часов. Т50 азитромицина колеблется в пределах 11 -14 ч. после однократного приема 500 мг препарата и составляет более 48 ч. после многократного использования той же дозы.

Важным элементом фармакокинетики макролидов является наличие двух пиков концентрации в крови. Наиболее четко это было показано на примере эритромицина и азитромицина. Феномен второго пика обусловлен тем, что значительная часть препарата, первично депонированная в желчном пузыре, впоследствии вместе с желчью (в ответ на прием пищи) поступает в кишечник и всасывается.

Основной причиной низких концентраций новых макролидов в крови является их высокое сродство к тканям. После приема внутрь в наиболее высоких концентрациях они обнаруживаются в ткани легких, слизистой бронхов, печени, предстательной железе, миндалинах, слизистой желудка и др. Соотношение концентрации ткань/кровь для новых макролидов в 10 -20 раз превышает известное для эритромицина. При длительном приеме концентрации препаратов в тканях возрастают (без существенного увеличения уровня в крови) с одновременным удлинением Т50.

Более высокое, чем у эритромицина, содержание кларитромицина в ткани легкого связано с суммированием концентрации кларитромицина с его активным метаболитом. Для большинства бронхолегочных патогенов, за исключением H.influenzae,концентрация в паренхиме легких во много раз превышает МПК для этих бактерий. Примечательно, что легкие

избирательно накапливают макролиды, и концентрация в тканях многократно превышает плазменную.

Впрочем, по мнению ряда ученых, высокая концентрация макролидов в тканях имеет весьма ограниченное клиническое значение [219].

Степень внутриклеточного проникновения антибиотиков является основной характеристикой при лечении инфекций, вызываемых внутриклеточными возбудителями. Среди известных противомикробных средств лишь макролиды, доксициклин и фторхинолоны создают в клетках наиболее высокие концентрации и подавляют развитие фагоцитированных клеток. Накопление макролидов в клетках макроорганизма повышает бактерицидную активность его защитных систем.

Экскреция

Макролиды и их метаболиты выводятся из организма преимущественно с калом, частично с мочой. Реабсорбция в печени, длительное высвобождение из тканей и повторное поступление антибиотиков в кровь затрудняют временную оценку процесса элиминации. При повышении концентрации макролидов в крови возрастает доля почечной экскреции.

Таким образом, из выявленных в настоящее время особенностей тканевой фармакокинетики современных макролидов наиболее важными являются их более полное, по сравнению с эритромицином, всасывание, быстрое распределение с созданием высоких концентраций в тканях, очаге воспаления. Накопление макролидов в полинуклеарах, аккумуляция в макрофагах крови, альвеолярных и перитонеальных клетках являются важными факторами их доставки в очаг инфекции, что существенно отличает их от других групп антибиотиков.

Спектр активности

Стафилококки и другие грамположительные микроорганизмы, устойчивые к пенициллину, аминогликозидам, тетрациклину и левомицетину, сохраняют чувствительность к макролидам, поэтому препараты этой группы используют в качестве “резервных”. Их назначают также при непереносимости БЛА. Макролиды мало пригодны для монотерапии, так как к ним быстро развивается устойчивость у возбудителя, поэтому они применяются в период долечивания либо при комбинированной терапии у больных с тяжело протекающей инфекцией.

Имеются значительные различия в частоте резистентности в различных географических зонах. Резистентность MSSA к макролидам колеблется от 1 до 50%, причем более чувствительны штаммы S.aureus,выделенные у

больных во внебольничных условиях, чем в стационаре. Резистентные штаммы StrAобычно не превышают 5%. Что касается легионелл и микоплазм, то резистентные формы встречаются довольно редко.

Снижение вероятности развития резистентности во многом зависит от искусства врача. Создание высоких концентраций, бактерицидных для большинства патогенов, снижает шанс микробов на выживание, вот почему чаще всего именно нарушения технологии назначения макролидов и лежат в основе быстрого развития устойчивости микроорганизмов.

Антимикробная активность макролидов

Активность макролидов против бактерий связана во многом со структурой антибиотика. Так, 14-членные макролиды обладают более высокой бактерицидной активностью, чем 15-членные, в отношении стрептококков и B.pertussis. Кларитромицин обладает наибольшим действием против стрептококков, пневмококков и дифтерийной палочки, а азитромицин в 8 и более раз более активен в отношении H.influenzae и M.catarrhalis,энтеробактерий и Campylobacter jejuni.

Иммунологическая и противовоспалительная активность макролидов

Воздействие антибиотиков на специфические и неспецифические защитные реакции макроорганизма является важным компонентом противоинфекционной резистентности. Большинство антибактериальных средств не оказывает выраженного влияния на иммунитет.

Основными мишенями действия макролидов, вероятно, являются фагоциты, особенно нейтрофилы, которые накапливают эти вещества и, по­видимому, участвуют в их транспорте. Только при использовании 14- членных макролидов показано ингибирование окислительного «взрыва» и, следовательно, уменьшение образования высокоактивных окисляющих соединений - «оксидант», непосредственно осуществляющих «киллинг». За модификацию функции нейтрофилов отвечает L-кладиноза - углевод, являющийся компонентом структуры всех производных эритромицина.

У больных бронхиальной астмой эритромицин снижает повышенную реактивность бронхов, ослабляя, в частности, бронхоспастическую реакцию на гистамин. Длительное (до 8 недель) назначение эритромицина или кларитромицина в низких дозах пациентам с бронхоэктазами, хроническим бронхитом или астмой снижает продукцию мокроты и уменьшает в ней число лейкоцитов, не влияя на ее бактериальный состав. Это сопровождается существенным улучшением показателей функции внешнего дыхания больных.

Противовоспалительное действие макролидов в первую очередь связывают с их антиоксидантными свойствами. Как отмечено выше,

способность ингибировать окислительный «взрыв» обнаружена у 14-членных препаратов. Кроме того, эритромицин, кларитромицин, спирамицин и рокситромицин влияют на выработку цитокинов. Еще одним механизмом может быть увеличение уровня эндогенной продукции глюкокортикоидов. В частности, у животных отмечается 4-кратное увеличение уровня глюкокортикоидов в сыворотке крови после введения 14-членных макролидов. Применение 16-членных макролидов такого эффекта не вызывало.

Показания к применению

Показания к применению новых макролидов аналогичны установленным для эритромицина. Их широко применяют при лечении:

- инфекций верхних и нижних отделов дыхательного тракта (острые синусит, тонзиллофарингит, отит, бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония);

- негонококкового уретрита, острой гонореи;

- урогенитального хламидиоза, уреаплазмоза;

- болезни Лайма (кларитромицин, азитромицин);

- неосложненных инфекции кожи и мягких тканей;

- гинекологических инфекций (в комбинации с БЛА);

- в схемах эрадикации H.pyloriпри язвенной болезни, неязвенной диспепсии (кларитромицин);

- МАС-инфекции при СПИДе (кларитромицин);

- инфекции периодонта (кларитромицин, рокситромицин);

- токсоплазмоза у беременных (спирамицин);

- криптоспоридиоза (спирамицин);

- дифтерии, бруцеллеза, сифилиса, профилактики эндокардита - при аллергии на пенициллины (эритромицин, кларитромицин).

Технологии применения макролидов

Удобство применения, основанное на пролонгированной фармакокинетике, относится к одному из важнейших преимуществ полусинтетических макролидов перед природными. Длительное поддержание в крови, и особенно в тканях, эффективных концентраций обусловливает возможность их применения 1 -2 раза в сутки при курсе терапии меньшей длительности. Возможность существенного сокращения продолжительности лечения связана с концентрированием препаратов в тканях и клетках, медленным высвобождением, последействием после их отмены. На этих свойствах основаны рекомендации по применению укороченных курсов применения азитромицина: 3-5 дней даже при лечении пневмоний, что оказалось возможным благодаря высокой концентрации антибиотика в альвеолярных макрофагах и его высвобождению в течение 72­96 ч. после прекращения лечения. Для других представителей новых макролидов (рокситромицин, диритромицин) короткие схемы терапии не

отработаны и клинически не апробированы, хотя фармакокинетические предпосылки для этого имеются.

Побочное действие. Противопоказания. Предостережения

Макролиды считаются наиболее безопасными среди всех антибактериальных средств и относятся к антибиотикам, характеризующимся хорошей переносимостью. Отмечена меньшая частота побочных реакций при лечении полусинтетическими макролидами по сравнению с эритромицином и пероральными БЛА. Частота побочных реакций, наблюдаемых при лечении новыми макролидами, колеблется в пределах 1-5%, эритромицином - 5-14% и более.

Основным проявлением побочного действия макролидов являются желудочно-кишечные расстройства (снижение аппетита, тошнота, диспептические явления), не требующие в большинстве случаев прекращения лечения. Частота желудочно-кишечных побочных эффектов при применении эритромицина значительно выше, чем при использовании 16-членных макролидов. Эти эффекты связывают с усилением моторики кишечника под влиянием естественных макролидов.

Для макролидов характерен низкий аллергенный потенциал. Поражения печени в виде холестатической желтухи и гепатита в основном описаны при применении эритромицина. Единичные случаи отмечены на фоне приема джозамицина, мидекамицина. Вместе с тем, умеренное и транзиторное повышение трансаминаз без клинических проявлений поражения печени выявляется при применении практически всех макролидов. Повреждение печени под влиянием препаратов объясняют образованием в процессе биотрансформации нестабильных промежуточных продуктов - нитрозалканов, которые могут взаимодействовать с глютатионом и цистеином, ковалентно связываясь с SH-группами белков. Кроме того, нитрозалканы образуют неактивные и стабильные комплексы с ионами железа цитохрома Р₄₅₀. В результате замедляется окисление некоторых лекарств в печени, имеющих сходный механизм метаболизма. Имеются указания на различную степень взаимодействия макролидов или полное его отсутствие (рокситромицин, спирамицин) при совместном применении с антацидами, ранитидином, теофиллином. Не рекомендуется одновременный прием макролидов с эрготамином и его производными, оральными контрацептивами (см ниже).

Важным свойством макролидов, как природных, так и полусинтетических, является их меньшее по сравнению с другими группами антибиотиков (особенно с БЛА) влияние на нормальную микрофлору организма человека, меньшее воздействие на колонизационную резистентность как механизм защиты от заселения пищеварительного тракта множественноустойчивыми энтеробактериями. Сохранение защитного барьера нормальной микрофлоры снижает риск развития суперинфекций.

Побочные реакции, возникающие при взаимодействии макролидов с другими лекарственными средствами (сердечно-сосудистыми препаратами,

антацидами, Н₂-блокаторами и др.), рассматриваются как одно из проявлений побочного действия этих антибиотиков. В результате влияния макролидов на микросомальные ферменты печени, участвующие в метаболизме лекарств, может нарушаться фармакокинетика взаимодействующих препаратов со снижением их клиренса, токсические проявления вследствие накопления того или иного препарата в крови и тканях соответствуют обычным побочным реакциям, возникающим при их передозировке в монотерапии.

Лекарственные взаимодействия

С клинической точки зрения, представляют интерес лишь некоторые виды взаимодействия макролидов с другими препаратами.

Макролиды и теофиллин. Теофиллин и его этилендиаминовая соль - аминофиллин (эуфиллин) - широко применяются в клинической практике в качестве бронхорасширяющего и сосудорасширяющего средства. Однако использование аминофиллина сопряжено с риском развития ряда побочных реакций, в том числе и очень тяжелых.

С точки зрения опасности, наиболее неблагоприятной является комбинация теофиллина с природными макролидами, в большей степени с эритромицином и джозамицином. Применение именно этих препаратов наиболее выраженно индуцирует микросомальные ферменты печени, что сопровождается образованием неактивных комплексов цитохрома Р₄₅₀. В результате этого происходит снижение клиренса теофиллина, как, впрочем, и других препаратов, подвергающихся метаболизму этой системой печени. В частности, клинические признаки интоксикации теофиллином в виде тошноты, рвоты проявлялись уже через 36-48 ч. после приема эритромицина.

По степени выраженности ингибирования цитохрома Р450 макролиды можно расположить в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин.

Макролиды и кортикостероиды. Как показала практика, макролиды (в большей степени природные) наиболее эффективны в лечении инфекционных заболеваний дыхательной системы у больных, страдающих гормонально-зависимой формой астмы. Это объясняют, среди прочего, способностью макролидов задерживать глюкокортикоиды в организме. Это позволяет использовать препараты у таких больных в минимально рекомендуемых дозах для получения нужного эффекта.

Макролиды и оральные контрацептивные средства (ОКС). О том, что ОКС для приема внутрь вызывают холестатическую желтуху, известно более 30 лет. Макролиды, особенно природные, тоже гепатотоксичны. В частности, при использовании в сутки более 1 г эритромицина через 2 недели у 50% больных выявляют дисфункцию печени. Если учесть, что макролиды, в том числе и эритромицин, стали довольно популярными для лечения генитальных инфекций, комбинированное использование этих антибиотиков и ОКС является более чем актуальной проблемой. Более того, курс лечения, например, генитального хламидиоза, включает 1-3 7-14-дневных циклов использования макролидов. Именно поэтому любому больному, принимающему ОКС, следует избегать назначения других препаратов, а в

случае применения антибиотиков необходимы чрезвычайные меры предосторожности.

Другие виды взаимодействия макролидов (с сердечными гликозидами, циклоспорином, производными эрготамина) менее значимы с клинической точки зрения.

Эритромицин

МНН эритромицин

Синонимы: эрик; эритромицина стеарат; эритромицина сукцинат

Формы выпуска:

- таблетки растворимые кишечные 0,1; 0,2; 0,25

- таблетки 0,25; 0,5

- гранулы для оральной суспензии 125 мг/5 мл

- порошок для инфузии 0,1; 0,2; 0,5

Показания для применения:

- инфекции верхних и нижних отделов дыхательного тракта (острые синусит, тонзиллофарингит, отит, бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония, в том числе в комбинации с БЛА);

- негонококковый уретрит, острая гонорея;

- урогенитальный хламидиоз, уреаплазмоз;

- неосложненные инфекции кожи и мягких тканей;

- гинекологические инфекции (в комбинации с БЛА);

- дифтерия, бруцеллез, сифилис, профилактика эндокардита - при аллергии на пенициллины

Дозирование:

внутрь по 0,5 4 раза в сутки строго до еды; в/в 0,5-1,0 (инфузия на 250 мл физ.раствора) 3-4 раза в день. У детей доза 40-50 мг/кг/сутки в 3-4 приема.

Кларитромицин

МНН кларитромицин

Синонимы: клабакс; клацид; клацид СР; клеримед; фромилид; фромилид уно.

Формы выпуска

- таблетки 0,25; 0,5

- таблетки пролонгированного действия 0,5

- гранулы для оральной суспензии 125 мг/5 мл

- порошок для инфузии 0,5

Показания для применения:

- инфекции верхних и нижних отделов дыхательного тракта (острые синусит, тонзиллофарингит, отит, бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония);

- негонококковый уретрит, острая гонорея;

- урогенитальный хламидиоз, уреаплазмоз;

- болезнь Лайма;

- неосложненные инфекции кожи и мягких тканей;

- гинекологические инфекции (в комбинации с БЛА);

- в схемах эрадикации H.pyloriпри язвенной болезни, неязвенной диспепсии;

- МАС-инфекции при СПИДе;

- инфекции периодонта;

- дифтерия, бруцеллез, сифилис, профилактика эндокардита - при аллергии на пенициллины.

Дозирование:

внутрь по 0,25-0,5 2 раза в день или 0,5 (ретард-таблетки) 1 раз в день; в/в 0,5 (инфузия) 2 раза в сутки;профилактика эндокардита - 0,5 однократно за 1-2 часа до стоматологического вмешательства. Дети: 15 мг/кг/сутки в 2 приема.

Азитромицин

МНН азитромицин

Синонимы: азивок; зимакс; зитролид; зитромакс; сумамед; хемомицин

Формы выпуска

- таблетки 0,125; 0,5

- капсулы 0,25; 0,5

- порошок для оральной суспензии 100 мг/5 мл; 200 мг/5 мл

- раствор для инфузии 0,5

Показания для применения:

- инфекции верхних и нижних отделов дыхательного тракта (острые синусит, тонзиллофарингит, отит, бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония);

- негонококковый уретрит, острая гонорея;

- урогенитальный хламидиоз, уреаплазмоз;

- болезнь Лайма;

- неосложненные инфекции кожи и мягких тканей;

- гинекологические инфекции (в комбинации с БЛА).

Дозирование:

внутрь по 0,25 (в первый день 0,5) 1 раз в день; при острой гонорее 0,5 однократно; при урогенитальном хламидиозе 1,0 однократно; в/в 0,5 (инфузия) 1 раз в сутки. Дети: 10 мг/кг/сутки.

Спирамицин

МНН спирамицин

Синонимы: ровамицин

Формы выпуска

- таблетки 1,5 и 3 млн МЕ

- порошок для инфузии 1,5 млн МЕ

Показания для применения:

- инфекции верхних и нижних отделов дыхательного тракта (острые синусит, тонзиллофарингит, отит, бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония);

- острые респираторные бактериальные инфекции у беременных;

- негонококковый уретрит;

- урогенитальный хламидиоз;

- неосложненные инфекции кожи и мягких тканей;

- периодонтит;

- токсоплазмоз у беременных;

- криптоспоридиоз.

Дозирование:

внутрь по 3 млн МЕ 2 раза в сутки; при криптоспоридиозе и токсоплазмозе - 9 млн МЕ в сутки; в/в инфузии по 1,5 млн МЕ 3 раза в сутки.

Джозамицин

МНН джозамицин

Синонимы: вильпрафен; вильпрафен солютаб

Формы выпуска

- таблетки 0,5; 1,0

- суспензия оральная 150 мг/5 мл

Показания для применения:

- инфекции верхних и нижних отделов дыхательного тракта (тонзиллит/фарингит, внебольничная пневмония);

- негонококковый уретрит;

- урогенитальный хламидиоз;

- болезнь Лайма (кларитромицин, азитромицин);

- гинекологические инфекции (в комбинации с БЛА).

Дозирование:

внутрь по 0,5 3-4 раза в сутки. Дети: 50 мг/кг/сутки в 3 приема внутрь.

Мидекамицин

МНН мидекамицин

Синонимы: макропен

Формы выпуска

- таблетки 0,4

- порошок для оральной суспензии 175 мг/5 мл

Показания для применения:

- инфекции верхних и нижних отделов дыхательного тракта (тонзиллофарингит, отит, внебольничная пневмония);

- негонококковый уретрит;

- урогенитальный хламидиоз;

- урогенитальные инфекции, вызванные M.hominis.

Дозирование:

внутрь по 0,4 3 раза в сутки. Дети: 50 мг/кг/сутки в 3 приема внутрь.