Аэрозоли антибиотиков.

Аэрозоли антибиотиков применяются в дополнение к системно проводимой АТ при МВ для достижения более высокой концентрации препаратов в бронхиальном секрете.

Учитывая то, что аминогликозиды плохо проникают в бронхиальный секрет, достигая там лишь 12% от сывороточной концентрации, ингаляции аминогликозидов могут применяться как альтернативный системному пути введения способ лечения.

При ингаляции антибиотиков следует уделять большое внимание техническим условиям проведения процедуры. Размер ингалируемых частиц не должен превышать 5 мкн, при этом по экспериментальным данным только 6-10% применяемого антибиотика достигают дистальных отделов легких, в связи с чем, увеличение доз антибиотиков для ингаляций не только безопасно для больного, но и оправдано.

Поскольку гнойная мокрота при МВ мешает действию аэрозольных препаратов, назначению аэрозольных антибиотиков, как правило, предшествует физиотерапия и/или прием бронходилататоров либо муколитиков, таких как рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза (рчДНаза, дорназа альфа). После того, как в рамках согласительной конференции Европейского общества муковисцидоза (ECFS) в 1999 г.

Тобрамицин

Аминогликозид тобрамицин – это антибактериальный препарат, который ингибирует синтез белка, необратимо связываясь с бактериальной рибосомой 30S. Он эффективен против большинства грамотрицательных палочек, но обычно не проявляет значимого действия против штаммов Burkholderia cepacia complex или S. Maltophilia, хотя действует на штаммы Enterococcus и Staphylococcus. Раствор тобрамицина для ингаляций (РТИ) зарегистрирован под маркой ТОБИ® (300 мг/5 мл) совместно со струйным небулайзером для многократного применения «ПАРИ ЛЦ ПЛЮС™» («PARI LC PLUS™») и соответствующим компрессором, обеспечивающим скорость потока 4-6л/мин. Кроме того, тобрамицин входит в препарат Брамитоб® (300 мг/4мл) в сочетании со струйным небулайзером многократного применения «ПАРИ ЛЦ ПЛЮС™» и компрессором «ПАРИ ТУРБО БОЙ™» («PARI TURBO BOY™»).

Проникновение через стенку бактериальной клетки является энергозависимым и ухудшается в анаэробных условиях. Поэтому низкое парциальное давление кислорода в гнойных пробках при МВ может ограничивать эффективность данного препарата. Тобрамицин заряжен положительно и считается, что при МВ он связывается в дыхательных путях с отрицательно заряженными нитями ДНК и альгинатом P. aeruginosa. Тем не менее, прерывистое (28 через 28 дней) лечение с использованием 300 мг тобрамицина два раза в день значимо улучшало у пациентов с МВ функцию легких и уменьшало плотность обсеменения P. aeruginosa мокроты в сравнении с плацебо. Два открытых неконтролируемых исследования показали, что при аэрозольном применении тобрамицина у большинства пациентов с МВ в течение до трех месяцев наступала эрадикация P. aeruginosa, которая сопровождалась уменьшением нейтрофильного воспалительного процесса в дыхательных путях.

В целом, РТИ переносится хорошо.

Колистиметат натрия (Колистин®, Коломицин®, Промиксин®) – это циклический полипептидный антибиотик, производное Bacillus polymyxa varietas colistinus, относится к группе полимиксинов. Благодаря своей катионной природе полимиксиновые антибиотики способны повреждать клеточные мембраны и проявляют бактерицидное действие в отношении грамотрицательных бактерий. Специфических требований к устройствам для ингаляции в отношении колистиметата натрия нет, поэтому препарат можно вводить при помощи ультразвуковых или струйных небулайзеров или устройств с вибрирующей мембраной (mesh devices).

Хотя колистиметат натрия для ингаляций применяется у пациентов с МВ для лечения инфекций, вызванных P. aeruginosa, в течение более 20 лет, контролируемых исследований мало. Исследование 40 пациентов с МВ показало, что ингаляция колистиметата натрия уменьшает симптоматику и профилактирует падение ФВД. При сравнении колистиметата натрия с РТИ последний препарат показал большую эффективность по улучшению функции легких, хотя все препараты уменьшали плотность обсемененности P. aeruginosa мокроты. В сочетании с пероральным приемом ципрофлоксацина ингаляционный колистиметат натрия приводил к эффективной эрадикации P. aeruginosa на период времени 24 месяца у более чем 80% получавших лечение пациентов с МВ. Было проведено широкомасштабное европейское рандомизированное двойное слепое исследование III фазы по изучению колистиметата натрия при введении с помощью сухопорошкового ингалятора (Colobreathe®), но результаты пока не опубликованы.

Пациенты с МВ в целом хорошо переносят колистиметат натрия, однако нередко наблюдается бронхоконстрикция, особенно у больных с астмой или гиперреактивностью дыхательных путей. Необходимо проводить ингаляцию колистиметата натрия сразу после разведения, поскольку по прошествии длительного времени препарат гидролизуется с образованием оснований колистина А (полимиксин Е1) и колистина Б (полимиксин Е2). Колистин (сульфат) нельзя применять для лечения пациентов с МВ вследствие тяжелых нежелательных явлений.

Мы оценили клиническую эффективность и безопасность ингаляционных антибактериальных препаратов (Bramitob, TOBI, Colistin) у 41 больного CF с синегнойной инфекцией от 0 до 18 лет.

В мультицентровом, международном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами для оценки клинической эффективности и безопасности препарата Брамитоб приняли участие 245 больных, из них 21 больные нашего центра. Отмечено достоверное улучшение ФВД (ОФВ1 7% и 1% (р6 лет, 3 12 лет со стабильным состоянием показано сохранение антисинегнойной активности при введении с помощью небулайзера и отсутствие ингибирования мокротой при МВ. Препарат АЗЛИ проявлял активность в отношении мультирезистентной P. aeruginosa и при умеренной концентрации в мокроте был активен в отношении штаммов Burkholderia cepacia complex с геномоварами с I по V. Препарат АЗЛИ хорошо переносился. Наиболее частым нежелательным явлением было усиление кашля, в особенности у пациентов на высокой дозе. Легкие или умеренные побочные эффекты выражались стеснением в груди и заложенностью носа. Концентрация препарата АЗЛИ в мокроте превышала МИК50 по крайней мере в течение 4 часов после введения.

В другом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы изучали дозу 75 мг при введении три раза в день в сравнении с плацебо. У больных получавших препарат выявлено значимое улучшение клинических симптомов, процентного изменения ОФВ1 и плотности КОЕ P. aeruginosa через 28 дней.

В настоящее время проводится шестимесячное исследование III фазы, в котором сравнивают препарат АЗЛИ в дозе 75 мг три раза в день и РТИ два раза в день по схеме 28 через 28 дней.

Липосомальный Ципрофлоксацин

Ципрофлоксацин, фторхинолон, воздействующий на функцию гираз у бактерий, широко используется в пероральной форме у пациентов с МВ и другими заболеваниями. Введение ципрофлоксацина в виде аэрозоля с мелкими частицами или заключенного в липосомы морским свинкам, инфицированным Legionella pneumophilia [35], или мышам, инфицированным Francisella tularansis, предотвращало смерть животных и позволило предположить действие с доставкой аэрозоля в нижние отделы дыхательных путей у пациентов с МВ. При использовании, совместно с соответствующими небулайзерами, разрушение липосом было минимальным. После успешного завершения исследования I фазы по изучению безопасности, переносимости и фармакокинетических свойств у здоровых добровольцев, а также доклинической токсикологической программы, в настоящее время проводится исследование II фазы по изучению безопасности и эффективности ингаляционного применения липосомального ципрофлоксацина у 24 пациентов с МВ; в качестве первичной конечной точки используется изменение КОЕ P. aeruginosa в мокроте. Данные фармакокинетики позволяют предположить возможность введения один раз в день.

Аэрозоль MP-376

Лекарственная форма фторхинолона левофлоксацина для аэрозольного введения (MP-376) в настоящее время проходит клиническую оценку у пациентов с МВ после того, как результаты у здоровых добровольцев продемонстрировали его хорошую переносимость. Основным путем элиминации препарата из легких является системное всасывание.