Исследование прокальцитонина при внебольничной пневмонии

В настоящее время большое внимание ученые и клиницисты уделяют изучению прокальцитонина как биомаркера бактериальной инфекции. Впервые прокальцитонин был описан в 1984 г. как белок, состоящий из 116 аминокислот и имеющий молекулярную массу 14,5 кВа.

Исследования, проведенные на здоровых добровольцах, показа­ли, что самыми сильными стимуляторами выработки и выброса в кровь прокальцитонина являются бактериальные тела и эндотоксины. В работе P. Dandona et al. (1994) указывается, что после одной инъек­ции бактериального эндотоксина концентрация прогормона в крови у здоровых добровольцев увеличивалась в сотни раз. После инъекции бактериального эндотоксина в течение 24 часов концентрация про­кальцитонина в плазме крови может повыситься в 1700 раз и более, причем при наличии инфекции, это происходит без повышения со­держания кальцитонина в плазме крови и его активности. Предпола­гают, что при тяжелых воспалительных процессах под влиянием эндо­токсина и цитокинов протеолитический процесс образования кальци­тонина ингибируется, и последний в увеличенных количествах высво­бождается в кровь (E. Nylen, 1998; M. Meisner, 2000).

Приводятся данные о повышении его уровня в сыворотке и плазме крови при тяжелых бактериальных инфекциях у взрослых больных и детей старшего возраста, а также при системном ответе организма на воспалительный процесс, что позволило диагностиро­вать генерализацию бактериальной инфекции (D. Gendre, 1999).

У здорового человека биосинтез прокальцитонина осуществля­ется преимущественно в С-клетках щитовидной железы. Точная ло­кализация источника синтеза прогормона при бактериальных инфек­циях к настоящему времени единогласно не установлена.

Одни исследователи предполагают, что возможной локализаци­ей экстратиреоидного синтеза прокальцитонина при бактериальном воспалении являются нейроэндокринные клетки легких, кишечника, печени (С. Bohuon, 2000; R. Brunkhorst et al., 2002; A. Aouifi, 2009); другие выявили прокальцитониновую активность в человеческих лейкоцитах, моноцитах, гранулоцитах, В- и Т-лимфоцитах, моно- нуклеарных клетках периферической крови, макрофагах (U. Boeken et al., 2000). Легочные нейроэндокринные клетки в бронхиальном эпи­телии могут синтезировать и высвобождать прокальцитонин не толь­ко паракринным, но также и эндокринным путем (G. Monneret, 1997).

Некоторые авторы считают, что стимулирующий эффект на продукцию прокальцитонина в человеческих мононуклеарах оказы­вают провоспалительные цитокины (TNF-α, IL-2 и IL-6), в то время как противовоспалительные цитокины (IL-3, IL-10) на данный про­цесс не влияют (C. Cheiesa et al., 1998; C. Cheval et al., 2000; R. Brunk­horst et al., 2002).

Повышение содержания прокальцитонина при внутривенном введении бактериальных эндотоксинов (в исследованиях P. Dandona et al., 1994) отмечают после повышения концентрации TNF-α и IL-6. После инъекции эндотоксина концентрация TNF-α и IL-6 достигает пиковой приблизительно к 90-й и 180-й минутам соответственно. Концентрация же прокальцитонина начинает повышаться через 2-4 часа после введения эндотоксина и достигает максимальной прибли­зительно к 6-8-му часу. В связи с длительным периодом полураспада прогормона пиковые величины его в виде плато удерживаются на протяжении 24-48 часов и только через 48-72 часа начинают сни­

жаться, не достигая нормальных величин (P. Dandola et al., 1994). Благодаря длительной циркуляции период полужизни прокальцито­нина в крови составляет 25-35 часов, что делает его более стабиль­ным показателем инфекционного воспаления по сравнению с провос- палительными цитокинами и эндотоксином (G.

В клинических условиях у взрослых больных были выявлены такие же корреляции по времени между уровнем прокальцитонина и цитокинами (TNF-α и IL-6), то есть сопоставление по времени повы­шения концентрации показывает, что выброс прогормона является отсроченным в воспалительном ответе по сравнению с цитокинами (C. Berger et al., 1995; R. Brukhorst et al., 2002). Тот факт, что уровень прокальцитонина повышается вслед за уровнем провоспалительных цитокинов, дает основание предполагать, что продукция прокальци­тонина при системном воспалении стимулируется этими цитокинами.

Так, в модели сепсиса на хомяках ПКТ не инициировал увели­чения экспрессии IL-1α или TNF-α. Однако массивное и постоянное повышение данного гормона, отмечаемое при сепсисе, может быть вызвано у здоровых хомяков введением цитокина TNF-α. Это свиде­тельствует о том, что прокальцитонин может быть вторичным медиа­тором, способным увеличивать ответ при сепсисе (K. Whang et al., 2000; N. Joram et al., 2006; M. Christ-Crain, 2007).

В работе E. Nylen et al. (1998) на модели сепсиса у хомяков было показано, что инъекции прокальцитонина приводили к значительно­му увеличению летальности среди больных животных, тогда как при введении его здоровым животным не наблюдалось ни одного леталь­ного случая. В литературе существуют данные, указывающие, что применение нейтрализующих антител способствовало улучшению выживаемости животных (J. Wicher, 2001).

Предполагают, что при тяжелых воспалительных процессах под влиянием эндотоксинов и цитокинов протеолитический процесс об­разования кальцитонина из прокальцитонина ингибируется и прогор- мон в увеличенных количествах высвобождается в кровь (G. Monneret, 1997; N. Joram et al., 2006). Но роль прокальцитонина в па­

тофизиологии внебольничной пневмонии и его связь с другими цито­кинами при тяжелых бактериальных инфекциях до настоящего вре­мени изучена не полностью.

В норме концентрация циркулирующего в крови прокальцито­нина чрезвычайно низкая.

Установлена высокая корреляция повышения прогормона с вы­раженностью воспалительной реакции и тесная связь с бактериальной этиологией заболевания (C. Cheval et al., 2000; N. Joram et al., 2006; А. Aouifi et al., 2009). Прокальцитонин может быть незначительно по­вышен и без инфекционных осложнений: в ранний период после множественной травмы, тяжелого ожога или обширной операции, у пациентов с кардиогенным шоком или другими выраженными нару­шениями гемодинамики, а также на фоне терапии средствами, вызы­вающими высвобождение провоспалительных цитокинов. Однако в этих случаях возврат уровня прокальцитонина к нормальным значе­ниям происходит, как правило, быстро (С. Cheisa et al., 2003; R. Brunkhorst et al., 2007).

Исследования H. Gramm еt а1. (1995) показывают, что точкой отсчета для диагноза тяжелого сепсиса является концентрация про­кальцитонина 5,5 нг/мл с вероятностью 80%. Авторы считают, что при переходе сепсиса в септический шок происходит увеличение уровня прокальцитонина в плазме крови от 5,5 до 10 нг/мл и выше. По данным литературы, такие традиционные маркеры воспаления и инфекции как С-реактивный белок и количество лейкоцитов практи­

чески не могут дифференцировать данные стадии процесса (H. Gramm, 1995; K. Whang et al., 2000).

В работах, посвященных изучению биомаркеров активности воспалительного процесса у взрослых пациентов с различной инфек­цией нижних отделов дыхательных путей, показана корреляция уров­ня прокальцитонина в сыворотке крови с тяжестью бактериальной пневмонии.

В ходе исследования, в котором приняло участие 300 пациентов с внебольничной пневмонией, было установлено, что с учетом уровня прокальцитонина в сыворотке крови, длительность применения анти­биотиков может быть сокращена вдвое - с обычных 12 дней до 6. Бо­лее того, 15% пациентов, которым при обычных условиях проводи­лась бы антимикробная терапия, могут вообще не получать антибио­тики после того, как определение концентрации прокальцитонина подтвердило отсутствие необходимости в назначении антибиотиков (M. Meisner, 1996; M. Meisner et al., 2000).

Согласно сообщению, представленному на Международной конференции Американского торакального общества, определение уровня гормона прокальцитонина в сыворотке крови может сократить необоснованное использование антибиотиков у пациентов с внеболь- ничной пневмонией и уменьшить длительность антибактериальной терапии. Концентрация прокальцитонина в крови нарастает только при бактериальных инфекциях, требующих назначения антибиоти­ков. При вирусных же инфекциях этот показатель остается неизмен­ным, и антибиотики назначать не следует. В связи с этим целесооб­разно проводить определение уровня прокальцитонина в сыворотке крови, чтобы отличить бактериальную инфекцию от вирусной. Кроме того, экономически это вполне обоснованно, поскольку исследование не является дорогим.

Антибактериальная терапия занимает ведущее место при лече­нии пациентов с внебольничной пневмонией, а отказ от ее своевре­менного назначения тесно ассоциируется с повышением смертности и летальности (T. Meehan et al., 1997). Однако оптимальная продол­жительность применения антибактериальных лекарственных средств четко не определена и часто зависит от субъективного мнения врача (T. File, 2000; L.A.

По данным действующих клинических рекомендаций, оптималь­ным сроком антибиотикотерапии является курс от 7до 21 суток, ре­альная продолжительность его зависит от тяжести внебольничной пневмонии и характера возбудителя (L. Mandell e al., 2003; T.File,

2004) . При этом различные литературные источники содержат доволь­но вариабельные рекомендации, касающиеся оптимальных сроков применения антибиотиков (D. Aujesky,M. Fine, 2005;R. Menendez et al.,

2005) , а практикующие врачи обычно склонны к пролонгированию ан- тибиотикотерапии, особенно у пожилых пациентов или больных с ко- морбидным фоном (J. Wipf et al., 1999; L. Mandell,T. File, 2003;M. Christ-Crain et al., 2004)

Возможно, терапия, в основе которой лежит определение уровня прокальцитонина в сыворотке крови, не изменит клинического под­хода к терапии инфекций в ближайшее время, но это очень интерес­ное исследование, которое может быть весьма полезным в будущем. В первую очередь потому, что госпитализация и лечение больных с пневмониями связаны с огромными расходами. Однако следует отме­тить, здесь требуется проведение дальнейших крупномасштабных ис­следований в различных популяциях пациентов.

Ряд авторов приводит данные о том, что мониторирование плаз­менного пула прокальцитонина позволяет более конкретно оптими­зировать сроки применения антибактериальной терапии и оценки риска в когорте пациентов с внебольничной пневмонией при отсут­ствии гипертермии и верификации точной этиологической природы заболевания (M. Christ-Crain et al., 2004), так как именно уровень про­кальцитонина в наибольшей мере является отражением реальной тя­

жести внебольничной пневмонии (B. Hug, M. Rossi, 2001; M. Christ- Crain et al., 2004; J. Carratala et al., 2005).

Неоднозначность клинических признаков для верификации ин­дивидуального риска и низкая частота позитивных результатов культурологических исследований диктуют потребность в использо­вании суррогатных маркеров как минимум для оценки необходимо­сти прекращения антибиотикотерапии (B. Hug,M. Rossi, 2001). Вме­сте с тем у многих пациентов пролонгирование антибактериальной терапии объясняется тяжестью внебольничной пневмонии, что не противоречит действующим клиническим рекомендациям (D. Musher et al., 2000; M. Tan et al., 2000; F. Arancibia et al., 2002). При­веденные данные позволяют предположить, что оценка конце нтра- ции прокальцитонина в плазме крови может явиться дополнитель­ным мощным инструментом для оптимизации продолжительности антибактериальной терапии при внебольничной пневмонии.

Прокальцитонин - перспективный показатель, дополняющий клинические и биологические исследования при патологии. К досто­инствам теста относятся его пригодность к мониторированию состоя­ния больных в палатах интенсивной терапии и в качестве прогности­ческого маркера при прогрессировании инфекционного процесса. Тест отличается высокой точностью измерения в диапазоне низких значений от 1 нг/мл, что особенно важно при очаговых инфекциях без признаков бактериемии (U. Boeken et al., 1998).

Несмотря на то, что точная функция прокальцитонина в воспа­лительной реакции и цитокиновом каскаде остается неизвестной, его использование в клинике уже сейчас оценивается чрезвычайно высо­ко. Отмечается стабильность этого белка, его устойчивость при ком­натной температуре и к замораживанию, постоянство присутствия в плазме в течение 24 часов, простота определения. Стоимость опреде­ления прокальцитонина может быть значительно снижена при авто­матизации методики. В последнее время тест для определения уровня прокальцитонина все шире входит в клиническую практику, имея очевидные преимущества перед обычно применяемыми тестами.

1.2.