БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА И АНТОГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ

В настоящее время нарушения кальциевого гомеостаза при бронхиаль­ной астме (БА) вызывают все больший интерес клиницистов и эксперимен­таторов. Это объясняется прежде всего тем, что дисбалансу внутриклеточ­ного обмена Са²⁺ отводят одно из важных мест (в ряде случаев и основное) в становлении и реализации патогенетических механизмов, при этом .заболевании.

Роль кальция в функционировании биологических систем достаточно хорошо изучена и в самом общем виде представляет собой повышение концентрации свободного внутриклеточного (цитоплазматического) Са²⁺ в ответ на различные стимулы, достигающие клеточной мембраны, индуци­рующее такие стереотипные реакции, как спазм, секреция, транспорт, проведение нервного импульса и т. д. Клеточная мембрана является свое­образным фосфолипидным барьером, относительно непроходимым для катионов в том числе и для Са²⁺, чем поддерживается постоянство транс­мембранного градиента этого электролита: внутри клетки концентрация Са²⁺ составляет ІО’⁷М, а во внеклеточном пространстве - ІО’³М, т.е. в 10000 раз больше. Относительно низкое содержание Са²⁺ внутри покоя­щейся клетки обеспечивается его постоянной ’’перекачкой” с помощью

Са-АТФ-"удаляющего" насоса, Па⁺-Са²⁺-ионобменного механизма, а так­же путем связывания Са²⁺ с субклеточными органеллами.

В случае стимуляции клетки происходит мобилизация внутриклеточ­ных запасов Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума, митохондрий, а также активация трансмембранного транспорта ионов внутрь клетки через так называемые кальциевые каналы.

Повышенный интерес вызывают данные об участии Са²⁺ в процессе сокращения гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева, тем более что бронхоспазму принадлежит основное место в генезе синдрома брон­хиальной обструкции при БА.. Сокращение бронхов является результатом, непосредственного повышения концентрации внутриклеточного свобод­ного Са²⁺ в миоцитах, его последующего связывания со специфическим белком кальмодулином, а образующийся комплекс активирует процессы фосфорилирования миозина, что и приводит к мышечному сокращению. Иными словами, тонус гладкомышечных клеток бронхов определяется в конечном счете концентрацией цитоплазматического Са²⁺, трансмембран­ный транспорт которого индуцируется электрической деполяризацией клеточной мембраны или гуморальными воздействиями и осуществляется по вольтажзависимым и рецепторуправляемым кальциевым каналам.

Полученные в ходе многочисленных исследований данные позволили сформулировать оригинальную кальциевую гипотезу БА, согласно кото­рой нарушения гомеостаза Са²⁺, характеризующиеся увеличением потока этого иона через плазматическую мембрану, являются своеобразным па­тофизиологическим фундаментом для ряда форм этого заболевания, что обусловлено формированием гиперреактивности бронхиального дерева. Это весьма напоминает ситуацию при эссенциальной артериальной гипер­тензии, когда нарушенная реакция сосудистой стенки трактуется как след­ствие нарушений клеточного метаболизма Са²⁺(Портнов Ю.В., 1981).

Однако следует иметь в виду, что коль скоро рецепторуправляемые кальциевые каналы открываются под влиянием целого ряда факторов, многие из которых (гистамин, ацетилхолин, медленно реагирующая суб­станция анафилаксии и др.) являются биологически активными вещества­ми, высвобождающимися в период развития аллергической реакции I 130

типа, то нельзя не принимать во внимание и вторичный характер наруше­ний обмена Са²⁺ у больных БА в ответ на сенсибилизацию организма.

Учитывая, что основные патологические феномены при БА (гипер­реактивность бронхов, высвобождение биологически активных веществ из тучных клеток, гиперсекреция слизи бронхиальными железами, вагусные влияния) являются кальцийзависимыми процессами, естественно предпо­ложить, что лекарственные препараты, способные понижать уровень ци­топлазматического Са²\ будут обладать определенным терапевтическим потенциалом при этом заболевании.

В данном контексте особое внимание привлекают так называемые ан­тагонисты кальция (АК) или, что более правильно, блокаторы внутрикле­точного входа Са²⁺. АК имеют вполне определенное сродство к вольтаж- зависимым кальциевым каналам, именно их селективная блокада обеспе­чивает конечный фармакологический эффект препаратов данного класса. АК, и прежде всего нифедипин (коринфар, адалат), верапамил (изоптин, феноптин), не только хорошо зарекомендовали себя в лечении ряда сер­дечно-сосудистых заболеваний и их осложнений (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, обструктивная кардиомиопатия, супра­вентрикулярная эктопическая аритмия, застойная сердечная недостаточ­ность), но и оказались полезными в установлении роли кальциевого дис­баланса в патогенезе БА и в лечении самой БА. В частности, было показа­но, что АК in vitro ингибируют высвобождение медиаторов из тучных клеток, базофилов, блокируют выход лейкотриена D (медленно реаги­рующая субстанция анафилаксии) из пассивно сенсибилизированных фрагментов легкого человека в ходе lgE-опосредованных реакций.

В экспериментальных условиях in vivo удалось продемонстрировать купирующий (обрывающий) или ослабляющий эффект АК при моделиро­вании бронхоспазма у морских свинок и собак, вызываемого гистамином, простагландином F_2a, антигеном Ascaris suum. Однако у людей подобное влияние АК выражено в значительно меньшей степени и, по-видимому, лишено самостоятельного значения. Последнее не является неожиданно­стью и может быть объяснено тем, что в момент развития бронхоспазма внутри клетки уже создана действенная концентрация свободного Са²⁺, и применение в подобной ситуации АК не способно в значительной степени сказаться на состоянии бронхиальной проходимости, тем более что в про­цессе гладкомышечного сокращения "заинтересован" и депонированный внутри клетки пул Са²⁺, метаболизм которого находится вне поля действия препаратов.

В этой связи особые надежды связываются с возможным бронхопро- тективным (профилактическим) действием АК, назначаемых перед прове­дением нагрузочного теста, ингаляционных проб с ацетилхолином, гиста- 131

мином, препаратами аллергенов у больных БА. Эти надежды в известной степени оправдались.

Интересные данные получены при использовании АК в ходе ингаляци­онных провокационных проб с рядом биологически активных веществ у больных БА. Отмечено, что предварительное назначение нифедипина или верапамила, не влияя существенным образом на базальный тонус бронхов, сопровождается отчетливым снижением чувствительности трахеобронхи­ального дерева к ингаляции гистамина. Вместе с тем даже при подобной премедикации АК у больных БА сохраняется гиперреактивность бронхов к ингалируемому гистамину (в отличие от здоровых).

Бронхопротективное действие АК обнаруживается и при провокацион­ном ингаляционном тесте с ацетилхолином. Существенно отметить, что достоверное снижение чувствительности бронхов на фоне приема АК наблюдается лишь при использовании относительно небольших концен­траций ацетилхолина (ІО^-7М), тогда как применение нифедипина или верапамила при увеличении концентрации бронхоконстриктора (ІО'⁴М) не влияет на степень выраженности ответной бронхообструктивной реак­ции.

Прием нифедипина существенным образом уменьшает степень выра­женности ответной бронхообструктивнои реакции при проведении инга­ляционных проб с пыльцой растений, домашней пылью. В частности, при приеме плацебо последующая ингаляция антигена пыльцы растений со­провождается снижением объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ]) по сравнению с исходным уровнем в среднем на 42,8%, тогда как после предварительного приема нифедипина степень выраженности нарушений бронхиальной проходимости становится заметно меньше - ОФВі понижа­ется в среднем на 26,5% .

Если суммировать имеющиеся литературные данные о влиянии АК на состояние бронхиальной проходимости при проведении разного рода 132

функциональных проб, то окажется, что лишь при бронхоспазме физиче­ских усилий наблюдается постоянное бронхопротективное действие пре­паратов, в то время как при ингаляционных тестах с гистамином, ацетил­холином, препаратами аллергенов подобный эффект носит лишь частич­ный характер (табл. 14).

Таблица14.

Бронхомоторные эффекты АК при БА

Учитывая, что действие широко распространенных противоастматиче- ских препаратов - симпатомиметиков и метилксантинов - опосредуется через изменения внутриклеточной концентрации Са²⁺, можно предполо­жить наличие определенного синергизма во влиянии на бронхиальную проходимость указанных лекарственных средств и АК.

Таким образом, синергизм в действии АК и ряда бронхолитиков за­ключается скорее в большей продолжительности бронходилатирующего эффекта симпатомиметиков, метилксантинов, а не в степени его выражен­ности. Вероятно величина потенцирующего действия АК в отношении бронходилататоров у каждого конкретного больного будет различной;

однако вряд ли сейчас существуют критерии, которые помогли бы из мно­гочисленной группы больных БА выделить тех, у кого подобное сочетание окажется наиболее удачным.

Несмотря на очевидные экспериментальные предпосылки до настоя­щего времени роль и место АК в терапии БА еще окончательно .не опреде­лены.

Экспериментальные и клинические данные наглядно свидетельствуют, что АК уменьшают степень выраженности гипоксемической вазоконст­рикции артериолярного русла малого круга кровообращения, являющейся кальцийзависимым процессом, и тем самым приводят к уменьшению ле­гочного сосудистого сопротивления и снижению давления в системе ле­гочной артерии. АК оказывают сбалансированное релаксирующее влияние на сосуды малого круга и бронхиальный тонус, что приводит к уменьше­нию гемодинамических и вентиляционных расстройств, и тем самым к нормализации вентиляционно-перфузионных отношений у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких, в том числе и БА.

Ввиду высокой антиангинальной активности АК и их самостоятельно­го антигипертензивного действия, перспективным представляется еще одно направление в использовании данных препаратов - речь идет о дос­таточно многочисленной группе больных БА с сопутствующими сердеч­но-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, артериаль­ная гипертензия), у которых АК можно справедливо рассматривать как удачную альтернативу "кардиоселективным"Рі-адреноблокаторам.

Интерес к АК при БА не ослабевает; однако этот интерес пока в большей мере продиктован желанием углубить наши знания в области патогенеза этого заболевания, чем ориентирован на конкретные лечебные эффекты, в отношении которых большинство клиницистов проявляет сдержанный оп­тимизм. Вместе с тем уже сейчас не вызывает сомнения ошибочность мне­ния о необходимости применения в период обострения БА в качестве "де­сенсибилизирующего средства", влияющего на течение аллергической реак­ции, глюконата кальция или хлористого кальция. Здесь прежде всего следу­ет учитывать, что чувствительность гладкомышечных клеток бронхов, туч­ных , клеток к ныне существующим АК значительно ниже, чем гладкомы­шечных клеток сосудистой стенки. Возможно, что в дальнейшем появление новых представителей класса АК, воздействующих на рецептоуправляемые кальциевые каналы и (или) на процессы мобилизации внутриклеточного Са²⁺ из субклеточных органелл, окажется более полезным в терапевтиче­ском плане. Именно с созданием такого рода лекарственных средств, харак­теризующихся большой тропностью к гладкой мускулатуре трахеобронхи­ального дерева, тучным клеткам, связывают свои надежды те клиницисты, которые стремятся увидеть в АК завтрашнего дня препараты первой очере- 134

ди в лечении заболеваний органов дыхания, характеризующихся гиперреак­тивностью бронхов, и прежде всего БА.

3.6.