АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ БРОНХОЛЕГОЧНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ

Все больший интерес клиницистов привлекают аллергические пораже­ния легких. К этой группе заболеваний наряду с бронхиальной астмой относят экзогенные аллергические альвеолиты ("легкое фермера", "бо­лезнь птичников" и т.д.), аллергические медикаментозно зависимые пора­жения легких и иные аллергические процессы с выясненным (тропические аллергические пневмонии, синдром Леффлера при глистных инвазиях) и с неустановленным (криптогенные легочные эозинофильные синдромы) источником сенсибилизации.

К числу отдельных нозологически относительно самостоятельных форм аллергических заболеваний легких относят и патологические про­цессы, связанные с развитием аллергической реакции к грибам рода As­pergillus (А) - так называемый аллергический бронхолегочный ас пергил- лез (АБЛА), заболевание часто менифистирующееся клиникой бронхиаль­ной астмы. В основе этого заболевания лежит сенсибилизация организма к антигенам А (или продуктам их жизнедеятельности) с развитием патоим­мунной альтерации различных структур бронхолегочной системы, что обусловливает своеобразие и полиморфизм клинического течения АБЛА.

АБЛА был впервые описан в 1952 г. K.F.W. Hinson и соавт., наблю­давших 3 пациентов с транзиторными легочными инфильтратами, лихора­дочным синдромом и отхождением своеобразной коричневой мокроты, при посеве которой удалось обнаружить A. fumigatus. Наличие у этих больных стойкой эозинофилии крови и мокроты позволило предположить аллергическую природу заболевания, которое было классифицировано как АБЛА. Однако до сегодняшнего дня остается не вполне ясным, является ли АБЛА относительно недавно появившейся болезнью? Так, при астма­тической легочной эозинофилии, характеризующейся синдромом обрати­мой бронхиальной обструкции, рецидивирующими инфильтратами в лег­ких и эозинофилей периферической крови в 1/2 случаев удавалось сііо- мощью кожных проб продемонстрировать гиперчувствительность к А.

Актуальность рассматриваемой проблемы подтверждается прежде все­го распространенностью АБЛА: только в Великобритании при целена-

правлением обследовании он диагностируется у 10-20 % больных с син­дромом бронхиальной астмы. Данные других авторов при всей их неодно­родности также убедительно свидетельствуют о значительной частоте этого заболевания. Следует признать, что до настоящего времени не суще­ствует однозначных данных о распространенности этого заболевания, что обусловлено прежде всего трудностями его диагностики, а также недоста­точной осведомленностью врачей об этом страдании.

В основе АБЛА лежит инфицирование макроорганизма грибами рода А. К настоящему времени выделяется несколько видов гриба, которые потенциально могут привести к развитию симптомокомплекса, описывае­мого как АБЛА: А. fumigatus, A. nidulans, A. terreus, A. glaucus, A. niger, A. flavus. Чаще других обнаруживаются A. fumigatus. Грибы рода А - дол­говечные сапрофиты в природе и выделяют в воздух споры круглогодич­но. Среди источников спор А наиболее важными считаются заплесневелое сено и солома, компост; источниками инфицирования в закрытых поме­щениях являются кондиционеры, испарители, плетеные корзины для бе­лья, птичьи клетки и т. д. Несмотря на то, что патогенез АБЛА еще до конца не уточнен, основные его стороны находят вполне удовлетвори­тельное патофизиологическое объяснение. Споры гриба после попадания в воздухоносные пути начинают спорулировать и расти преимущественно в бронхах крупного калибра по причинам, до конца еще не выясненным.

Примечательной особенностью АБЛА является его развитие у здоро­вых лиц с исходно неизмененным иммунным статусом, в то время как при других формах легочного аспергиллеза (аспергилломе, септическом ас­пергиллезе с поражением легких) колонии А вегетируют либо на исходно измененной легочной ткани (бронхоэктазия, туберкулезная каверна, хро­нический абсцесс), либо у ослабленных больных (страдающих гемобла­стозами, подвергающихся продолжительной цитостатической и стероид­ной терапии).

После контакта антигенов А с лимфоидной тканью, ассоциированной с бронхами, развивается иммунный ответ, проявляющийся комбинацией аллергических реакций I и III типов. Это подтверждается нахождением специфических IgE- и lgG-антител, наличием откладывающихся в стенках бронхов иммунных комплексов, содержащих антигены гриба, возможно­стью пассивного переноса заболевания приматам с сывороткой, содержа­щей антитела I и III типов, результатами кожных проб с экстрактом А, 136

проявляющихся реакцией немедленной гиперчувствительности и феноме­ном Артюса.

Возникающая гиперчувствительность к А проявляется, по существу, следующей триадой патоморфологических признаков: 1) эозинофильные легочные инфильтраты, представляющие при микроскопическом исследо­вании альвеолярный экссудат с большим количеством эозинофилов и аналогичные таковым при других "легочных эозинофилиях" (простая легочная эозинофилия, хроническая легочная эозинофилия, тропическая легочная эозинофилия); 2) "мукоидная закупорка бронхов", в основе кото­рой лежит обтурация сегментарных и субсегментарных бронхов густым слизистым секретом, приводящая при неадекватном коллатеральном вен­тилировании к ателектазу сегмента, нескольких сегментов или даже всей доли. "Мукоидная закупорка бронхов" помимо АБЛА морфологически определяется при бронхиальной астме, хроническом бронхите, кистозном фиброзе легких; 3) неказеозный гранулематоз стенки бронхов и периброн- хиальной ткани (клеточный состав представлен преимущественно моно- нуклеарами, эозинофилами), являющийся универсальной реакцией брон­холегочной системы на какую-либо антигенную сенсибилизацию и с по­стоянством обнаруживающийся кроме АБЛА при экзогенных аллергиче­ских альвеолитах.

Помимо этого, у больных с длительным анамнезом заболевания выявля­ется эктазия бронхов, наполненных слизью, фибрином, гифами А. Следует подчеркнуть, что бронхоэктазия при АБЛА носит центральный (прокси­мальный) характер, являясь уникальным признаком заболевания (исключе­ние составляют редкие случаи туберкулеза легких).

Диагностика АБЛА в большинстве случаев - непростая задача, что объясняется отсутствием строго специфичных лабораторных, рентгеноло­гических и морфологических признаков, а также клинической вариабель­ностью этого заболевания. При этом диагностику АБЛА в стадии развер­нутой клинико-рентгенологической картины нельзя считать ранней, по­скольку заболевание может начаться в детском возрасте, длительное вре­мя протекать субклинически, а затем стремительно "финишировать" с исходом в выраженные фибротические изменения бронхолегочной систе­мы. Заболевание диагностируется в широком возрастном диапазоне, но чаще у лиц 15-35 лет.

Среди наиболее информативных диагностических критериев АБЛА выделяются ’’большие” и ’’малые” признаки. К "большим" признакам от­носятся бронхоспастический синдром, транзиторные легочные инфильт­раты, центральные (проксимальные) бронхоэктазы, эозинофилия перифе­рической крови, значительное повышение уровня общего сывороточного IgE, обнаружение преципитирующих антител к антигену A. fumigatus в сыворотке крови (IgG-Af), кожная гиперчувствительность немедленного типа к антигену А; к "малым" признакам - обнаружение мицелия А в мок­роте, отхождение с мокротой пробок и слепков бронхов коричневого цве­та, поздняя кожная реакция с антигеном А (феномен Артюса).

Диагностическая ценность перечисленных признаков неодинакова. Так, проксимальные бронхоэктазы патогномоничны для АБЛА, в отличие от «банальных» постинфекционных бронхоэктазов, для которых характер­но периферическое расположение при относительно неизменных прокси­мальных отделах бронхиального дерева. Однако проксимальные бронхо­эктазы известного числа пациентов могут не обнаруживаться, особенно на ранней стадии заболевая когда бронхи остаются интактными или малоиз- мененными. Повышение уровня общего IgE наблюдается при целом ряде заболеваний и потому не может рассматриваться как специфичный при­знак АБЛА. Вместе с тем при АБЛА уровень IgE нередко достигает ги­гантских цифр - 50000-60000 нг/мл и более, что не бывает ни при одном другом заболевании. Резкое и стойкое повышение содержания IgE, его корреляция со степенью активности патологического процесса делает этот критерий весьма информативным. Очень важно, что повышение уровня IgE опережает клиническую симптоматику, так как даже при транзитор- ных легочных инфильтратах заболевание нередко протекает клинически бессимптомно. Вместе с тем проводимая стероидная терапия приводит к снижению уровня IgE, что до некоторой степени нивелирует диагностиче­скую ценность этого показателя.

В настоящее время не существует строго специфичных для АБЛА им­мунологических тестов, но некоторые из них дают ключ к установлению этиологии заболевания. Так, практически у всех больных констатируется кожная гиперчувствительность немедленного типа при интрадермальном введении экстракта из A. fumigatus и смеси различных видов А. В допол­нение к кожной гиперчувствительности немедленного типа у 1/4 пациен­тов с АБЛА обнаруживаются поздние кожные реакции (феномен Артюса) Однако относительно небольшой удельный вес больных с поздней кожной реакцией с антигеном А лишает этот критерий самостоятельного диагно­стического значения. Обнаружение преципитирующих антител к А также нельзя считать исключительной особенностью АБЛА. Так, IgG-Af обна­руживаются у 1% здоровых лиц, 20-25% больных бронхиальной астмой и 138

63% больных с так называемыми легочными эозинофильными инфильтра­тами.

Выявление А в мокроте относят к малочувствительным и недостаточно информативным признакам. Даже в доказанных случаях АБЛА частота обнаружения гриба при повторных посевах мокроты не превышает 50%. Это может объясняться тем, что А находится дистальнее места пробки, обтурирующей просвет бронха. С другой стороны, однократное обнару­жение А в мокроте не является достаточно веским указанием на этиоло­гию процесса, поскольку гриб относится к широко распространенным контаминантам. Вместе с тем повторное нахождение А делает предполо­жение о микотическом инфицировании вполне оправданным, тем более, что назофарингенальные и лабораторные примеси А в мокроте крайне редки.

Рентгенография грудной клетки - метод, с которого в значительной части случаев начинается сложный путь диагностики АБЛА. Характер рентгенологических изменений при заболевании разнообразен и лишен какой-либо специфичности. Наиболее распространены гомогенные затем­нения, занимающие часть или всю долю, округлые уплотнения, распола­гающиеся перибронхиально. Легочные тени нередко имеют вид парал­лельных линий типа "трамвайных путей", идущих от ворот легких, "со­держимого, выдавливаемого из тюбика зубной пасты", "пальцев перча­ток". Изредка отмечается парагиларная инфильтрация, симулирующая медиастинальную лимфаденопатию. Характерен динамизм рентгеновской картины - инфильтративные изменения полностью разрешаются (либо спонтанно, либо на фоне стероидной терапии). Примечательно, что неред­ко рецидив легочной инфильтрации отмечается в одном и том же месте. У лиц с длительным анамнезом АБЛА, приводящего к выраженным рубцо- вофибротическим изменениям бронхолегочной системы, выявляется крупносетчатая деформация легочного рисунка, имеющая в части случаев своеобразную картину "сотового легкого".

Морфологическая верификация заболевания самостоятельного значе­ния не имеет, поскольку при гистологическом исследовании биоптатов легочной ткани выявляются картина неспецифического воспаления, эози­нофильно-клеточная и мононуклеарная инфильтрация, неказеозный гра­нулематоз.

При наличии 6 из 7 упомянутых "больших" признаков диагноз АБЛА представляется очевидным. Однако в большинстве случаев при обнаруже­нии бронхоспастического синдрома, транзиторных легочных инфильтра- ю* 139

тов, эозинофилии крови и мокроты постановка диагноза оказывается весьма сложной, поскольку ни один из этих признаков не является специ­фичным для АБЛА.

Клинические проявления заболевания многообразны и зависят от ста­дии патологического процесса. В течении АБЛА принято выделять не­сколько стадий.

I стадия — острая - диагностируется при остро развившемся бронхос­пастическом синдроме, скиалогической картине транзиторных легочных инфильтратов, эозинофилии периферической крови, кожной гиперчувст­вительности немедленного типа к А, обнаружении IgG-Af, повышении уровня IgE более чем до 2500 нг/мл. Заболевание начинается с одышки, лихорадочного синдрома (температура 37-40°С), позже присоединяется кашель с мокротой, преимущественно слизисто-гнойной, нередко отмеча­ется кровохарканье. Эти симптомы сопровождаются картиной нарастаю­щей интоксикации (потеря массы, утомляемость, ночные поты). При фи­зикальном обследовании нередко удается определить притупление перку­торного звука, выслушать разнокалиберные влажные и крепитирующие хрипы соответственно участкам инфильтрации легочной ткани на рентге­нограммах. Универсальным симптомом являются генерализованные сухие свистящие хрипы.

II стадия - ремиссия. Если у больного АБЛА с документированной острой стадией на фоне глюкокортикоидной терапии отмечается разреше­ние легочной инфильтрации, снижение уровня IgE, полное обратное раз­витие клинических проявлений заболевания, то после 6-месячного курса лечения и последующей отмены стероидов можно констатировать ремис­сию АБЛА.

III стадия - обострение. После стойкой ремиссии, достигнутой на фоне гормональной терапии, может развиться обострение заболевания с появ­лением части симптомов, свойственных острой стадии процесса. В ряде случаев приходится иметь дело с малосимптомным обострением АБЛА - здесь достоверным считаются увеличение более чем в 2 раза содержания IgE и появление легочной инфильтрации при отсутствии какой-либо опре­деленной клинической симптоматики.

IV стадия - гормонозависимая бронхиальная астма. АБЛА констати­руется в случаях, когда после регресса части симптомов острой стадии на фоне стероидной терапии сохраняется выраженный бронхоспастический синдром, требующий продолжения гормональной терапии. Данные имму­нологических обследований свидетельствуют, что для большинства боль­ных в этой стадии заболевания характерно обнаружение гигантских цифр IgE и преципитирующих антител к A. fumi-gatus.

V стадия - фибротическая - является по существу исходом заболева­ния. Критериями для диагностирования этой стадии являются выражен­ные рубцово-фибротические изменения бронхолегочной системы необра­тимые нарушения функции внешнего дыхания. Анамнестические указания на транзиоторные легочные инфильтраты, клинико-серологические при­знаки, подозрительные в отношении АБЛА, обнаружение центральных бронхоэктазов делают диагностику этой стадии убедительной. В клиниче­ской картине доминируют прогрессирующие явления дыхательной недос­таточности, формируется хроническое легочное сердце, развивается ос­теодистрофия концевых фаланг кистей в виде барабанных палочек.

Трудности в диагностике АБЛА связаны у части больных с тем, что патологический процесс не ограничивается поражением бронхов и легоч­ной ткани, а распространяется на другие органы и системы.

В настоящее время не вызывает сомнений, что терапией выбора при АБЛА являются глюкокортикоиды. Наибольшее распространение получи­ла схема лечения, предложенная J.L.F. Wang и соавт., согласно которой в острой стадии или в период обострения заболевания больному назначают преднизолон внутрь из расчета 0,5 мг/кг ежедневно в течение 2 недель. Продолжительность инициальной терапии довольно произвольна и опре­деляется в конечном счете полным исчезновением легочных инфильтра­тов. В последующем больные принимают преднизолон в дозе 0,5 мг/кг через день в продолжение 3 месяцев, затем в течение следующих 3 меся­цев дозу препарата им постепенно снижают вплоть до полной отмены.

Назначение ингаляционных глюкокортикоидов (бекотид) и интала не может считаться альтернативой терапии пероральными глюкокортикои­дами, они в основном применяются лишь для купирования симптомов бронхиальной обструкции.

Попытки использования антимикотических препаратов (в частности, амфотерицина В) дали противоречивые результаты как в лечении острых проявлений АБЛА, так и в рамках противорецидивной терапии, и сегодня их назначение представляется нерациональным.

Прогноз при АБЛА неоднозначен. Опубликовано описание единствен­ного ’’острого” эпизода АБЛА с последующим полным выздоровлением. Однако в большинстве случаев после перенесенной острой стадии заболе­вания сохраняется риск повторного обострения. Так, описаны повторные рецидивы АБЛА после 7 лет полной клинико-рентгенологической ремис­сии. Это заставляет проводить целенаправленное наблюдение за пациен­тами, перенесшими острую стадию АБЛА, которое предполагает: повтор­ное рентгенологическое исследование грудной клетки каждые 4 месяца в течение первых 2 лет, далее каждые 6 месяцев в течение 2 лет и затем ежегодно, если не возникает рецидива заболевания; определение уровня 141

общего IgE в течение первых 2 лет ежемесячно, в последующие 2 года 1 раз в 2 месяца; ежегодное исследование функции внешнего дыхания.

Развитие выраженных фибротических изменений бронхолегочной сис- темы приводит к инвалидизации больных, а в части случаев - и к леталь­ному исходу. Описано фатальное течение острой стадии АБЛА, торпед­ной к глюкокортикоидной терапии.

В литературе дискутируется вопрос о том, в каких взаимоотношениях находятся АБЛА как относительно самостоятельная нозологическая фор­ма и отдельные случаи других заболеваний (бронхиальная астма, легоч­ные эозинофильные синдромы) с выявляемой сенсибилизацией к А. Пред­ставляется оправданным рассматривать последние в качестве редуциро­ванного варианта клинического течения АБЛА, тем более что у ряда боль­ных при последующем проспективном наблюдении выявляется разверну­тая картина заболевания.

Знание клиницистами особенностей клинико-лабораторного течения АБЛА позволяет заподозрить это заболевание у ряда пациентов, провести дополнительное обследование и адекватное лечение и тем самым предот­вратить дальнейшее прогрессирование патологического процесса и избе­жать развития серьезных осложнений.