ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Синдром раздраженного кишечника (СРК) является часто встречающимся заболеванием органов пищеварения. По данным широкомасштабных исследований, им страдает от 10 до 20% взрослых [35, 135, 139, 194, 219], женщины болеют чаще, чем мужчины [66, 99, 145, 150, 173, 204].

Распространенность СРК среди патологии органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) достигает 40-70% [33, 217]. Частота СРК у детей остается не выясненной, но, по данным разных источников, среди детей школьного возраста и подростков частота СРК достигает от 2-4% [110, 193] до 22% [74]. Соотношение числа девушек и юношей составляет 2-4:1 [77, 128]. Согласно данным W. El-Matary, С. Spray, В. Sandhu (2004), у 36% детей, страдающих болями в животе, диагностируется СРК [44, 74]. Реальная распространенность СРК у детей значительно выше, так как многие из них не могут детально описать свои болезненные ощущения. Симптомы СРК не всегда достигают того клинического уровня, который определяет необходимость обращения к врачу. Есть данные, что лишь у 5% больных имеют место клинически манифестные формы СРК [108]. Хотя СРК не является тяжелым заболеванием, он значительно снижает качество жизни и связан с большими экономическими потерями для общества [44, 166].

В последние годы в литературе появился термин постинфекционный СРК, если симптомы появляются после перенесенной острой кишечной инфекции [59]. По данным ряда авторов, у 7-33% пациентов, перенесших кишечные инфекции в период от 3-4 мес. до 6 лет, развивается картина СРК [115, 158, 192, 213, 222].

В основе СРК нет определенного патофизиологического дефекта, объясняющего все имеющиеся симптомы, то есть, по своей природе это функциональное заболевание. Согласно Римским критериям III, все функциональные расстройства ЖКТ характеризуются как вариабельные

комбинации хронических и рецидивирующих симптомов, которые не могут быть объяснены структурными и биохимическими изменениями [78, 220].

Причины развития СРК остаются неизвестными. Совершенно очевидно, что данная патология не является простым следствием изолированных двигательных расстройств кишечника. Детально разрабатывается концепция «висцеральной гиперчувствительности» толстой и особенно - прямой кишки, но и эта концепция не может в полной мере объяснить достаточно сложный и многоступенчатый механизм нарушений.

Особый интерес вызывает изучение причинно-следственных связей между нарушениями кишечной микрофлоры, изменениями в составе кишечного содержимого, степенью активности местного воспалительного процесса и функциональными расстройствами тонкой и толстой кишки.

СРК на протяжении последних 15 лет интенсивно изучается, но по- прежнему остается недостаточно изученным заболеванием с не до конца понятными патофизиологическим механизмом, трудно поддающимся лечению, что отчасти объясняется отсутствием точных диагностических методов, способных в короткие сроки установить диагноз. В детской практике эти вопросы еще менее изучены, нет точных представлений о клинических типах проявления СРК у детей, противоречивы данные о роли воспаления и микрофлоры в развитии заболевания, не разработаны эффективные лечебные подходы.

Цель работы

Оценить клиническое значение и взаимосвязь воспалительных, микробиологических изменений и висцеральной гиперчувствительности при синдроме раздраженного кишечника у детей.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру синдрома раздраженного кишечника у детей.

2. Определить основные факторы риска развития синдрома раздраженного кишечника у детей.

3. Оценить уровень воспалительной активности в слизистой оболочке толстой кишки по данным морфологии, уровню кальпротектина в кале и уровню провоспалительных цитокинов в слизистой оболочке толстой кишки (IL-8, IFN-y) у детей с синдромом раздраженного кишечника.

4. Оценить состояние микрофлоры кишечника по данным посева кала на дисбактериоз и по результатам водородного дыхательного теста с лактулозой у детей с синдромом раздраженного кишечника.

5. Оценить объемно-пороговую чувствительность прямой кишки как биологического маркера синдрома раздраженного кишечника.

6. Оценить динамику клинических симптомов, признаков воспалительной активности, объемно-пороговой чувствительности прямой кишки и изменений кишечного микробиоценоза на фоне различных схем лечения с включением пробиотиков, пребиотиков и препарата, корректирующего моторику кишечника.

Научная новизна работы

1. Показана структура СРК у детей, с учетом клинических типов течения и связи с перенесенной кишечной инфекцией.

2. Впервые проведена комплексная оценка активности воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой кишки по данным эндоскопического и морфологического исследований, уровню фекального кальпротектина и провоспалительных цитокинов (IL-8, IFN-y)У детей с СРК.

3. Установлена связь изменений кишечного микробиоценоза с активностью воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой кишки и уровнем висцеральной чувствительности прямой кишки у детей с СРК.

4. Проведено открытое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности различных схем терапии СРК с включением

пробиотиков, пребиотиков и препарата, воздействующего на моторику кишечника.

Практическая значимость

1. Показано клиническое значение воспаления в слизистой оболочке кишечника (СОК) слабой степени в развитии висцеральной гиперчувствительности и клинических симптомов СРК. Признаки слабого хронического воспаления, по данным гистологического исследования, обнаруживаются практически у всех больных с СРК, при эндоскопии - лишь в половине случаев, что подтверждает целесообразность взятия биоптата и гистологического исследования даже при визуально не измененной СОК.

2. В связи с обнаружением нарушений кишечного микробиоценоза и синдрома избыточного бактериального роста у больных с СРК, установлением связи этих нарушений с признаками воспаления и висцеральной гиперчувствительности, разработаны оптимальные схемы терапии СРК с включением пробиотиков (Энтерол, Линекс, Рела Лайф) в сочетании с пребиотиком (Закофальк) или тримебутином (Тримедат).

Апробация и внедрение результатов в практику

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 публикации в журналах, рецензируемых ВАК. Результаты исследования доложены на городских научно-практических конференциях г. Санкт-Петербурга «Новые аспекты дието- и фармакотерапии при патологии органов пищеварения у детей» в 2011, 2012, 2013 годах, на XIV Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2012» в 2012 году и на XV Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2013» в 2013 году; в Москве на XIX Гастроэнтерологической неделе в 2013 году.

Основные материалы диссертационной работы введены в практику гастроэнтерологического отделения № 13 СПб ГБУЗ «Детская городская

клиническая больница № 5 им. Н. Ф. Филатова» Минздрава России и педиатрического отделения № 4 Клиники ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России, в преподавание на кафедре гастроэнтерологии ФП и ДПО ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка литературы, включающего 86 отечественных и 137 зарубежных источников. Работа изложена на 180 страницах машинописного текста, иллюстрирована 50 таблицами и 51 рисунком.

Личный вклад автора

Автор лично участвовал в составлении плана, разработке компьютерной базы данных, сборе и обработке медицинской информации, математической и статистической обработке и анализе полученных результатов. Автор лично проводил анкетный опрос родителей и детей, осмотр детей, а также исследование объемно-пороговой чувствительности прямой кишки всем детям, находившимся под наблюдением.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинический симптомокомплекс СРК в 97,5% случаев сопровождается признаками слабого хронического воспаления СОК, которое подтверждается гистологически и характеризуется незначительным повышением уровня фекального кальпротектина и провоспалительных цитокинов (IL-8, IFN-y) в СОК.

2. Степень воспалительных изменений не зависит от этиологии и клинического варианта течения СРК, но коррелирует с уровнем повышения объемно-пороговой чувствительности прямой кишки и изменениями кишечного микробиоценоза.

3. Признаки синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке обнаружены у 85,1% детей с СРК. Они сопровождаются изменением фекальной микробиоты, которая характеризуется снижением облигатной микрофлоры и наличием УПФ.

4. Наибольшей клинической эффективностью отличается терапия СРК с одновременным назначением пробиотиков (Энтерол, Рела Лайф, Линекс) и препарата, воздействующего на моторику кишечника (Тримедат) или сочетания пребиотика (Закофальк) и пробиотиков (Энтерол, Рела Лайф, Линекс). Эффективное устранение клинических симптомов сопровождается снижением объемно-пороговой чувствительности прямой кишки, устранением дисбиотических нарушений и параллельным снижением признаков воспаления в СОТК.