Нейрогенная регуляция дыхательных путей.

Причиной изменения бронхиального тонуса считается нарушение равновесия между возбуждающими (холинергическая, нехолинергическая и альфа-адренергическая система) и ингибирующими (бета-адренергическая и неадренергическая ингибирующие системы) [Bames, 1992].

Основным нейротрансмиттером неадренергической — нехолинергической системы является вазоактивный интестинальный пептид.

Необходимо также отметить, что в реализации эффектов нейропептидов важное значение имеет активность нейтральной эндопептидазы - энзима, находящегося на поверхности, содержащих рецепторы для нейропептидов, эпителиальных клеток бронхов, гладкомышечных клеток, эндотелиальных клеток. Нейтральная эндопептидаза

расщепляет и инактивирует нейропептиды, ограничивая таким образом их концентрацию на рецепторах клеточной поверхности, и модулирует ответ клеток-мишеней. Изменение активности нейтральной эндопептидазы также может иметь значение при обострении БА.

Основные исследования в генезе БА касались в₂-адренорецепторов в гладкой мускулатуре. Дефект адренорецепции, присущий больным с бронхиальной астмой. является конституциональным признаком, характерным для атопии A.Szentivanyi. Радиографическое их картирование показывает, что они относятся к в₂-подтипу и присутствуют на всех уровнях респираторного тракта. В эпителиоцитах высок уровень м- РНК в₂-адренорецепторов, то есть высока интенсивность транскрипции, в₂- адреноагонисты повышают транспорт ионов через эпителий, частоту биения ресничек и, соответственно, мукоцилиарный клиренс.

Влияют ли агонисты на секрецию медиаторов и цитокинов — не ясно. Этот вопрос весьма значим, ибо ингалируемые агонисты в₂-адренорецепторов способны достигать дыхательного эпителия в высоких концентрациях.

стероидов может предотвратить дисрегуляцию агонисты в₂-адренорецепторов, наступившую в результате постоянного применения агонистов в₂-адренорецепторов.

Известно, что а-адренорецепторы по своей природе делятся на два подтипа: аі и а₂. аі-адренорецепторы локализуются в постсинаптических мембранах (в сосудах и гладкой мускулатуре дистальных бронхов, вероятно ими и обусловлена слабая а-стимулированная бронхоконстрикция). а2-рецепторы расположены внесинаптически в стенке сосудов (в рамках этого обсуждения не рассматриваются пре- и постсинаптические а2-рецепторы в ЦНС). Противоотечное действие а-стимуляторов реализуется, во-первых, непосредственным а1-постсинаптическим действием в микрососудах слизистой бронхов, во-вторых, непосредственным а2-внесинаптическим действием в сосудах, а также а2- стимуляцией, приводящей к высвобождению норадреналина, оказывающего преимущественно а1-стимулирующее действие. В случае с бронхиальным деревом а- адреностимуляция приводит преимущественно к противоотечному эффекту в результате сужения сосудов слизистой оболочки бронхов.

Поскольку основным механизмом противоотечного действия адреналина является сужение сосудов микроциркуляторного русла и уменьшение их проницаемости, то можно уверенно утверждать, что выраженная бронхоконстрикторная реакция после ингаляции адреналина развивается вследствие стимуляции а-адренорецепторов сосудов слизистой и уменьшения ее отека с последующим перемещением слизистых пробок из периферических бронхов, а не стимуляцией а-рецепторов гладкой мускулатуры. Если бы возникновение а-стимулированной бронхоконстрикции было вызвано стимуляцией а- рецепторов бронхиальной мускулатуры, то назначение отхаркивающей терапии по различным схемам (пероральной или ингаляционной) не оказывало бы существенного влияния на эту реакцию.

Что касается слабой а -стимулированной бронхоконстрикции, то, поскольку она обратима холинолитиками, ее следует считать рефлекторной. Эта реакция в силу рефлекторного механизма возникновения может быть обусловлена не только механическим (движение

слизистых пробок), но и физическим (осмотическим) или химическим (изменение pH) воздействием ингалируемых а-стимуляторов на слизистую бронхов, что подтверждается и данными литературы [Snashall P.D., Boother F.A., Sterling G.M., 1978], хотя они в достаточной мере противоречивы.

Детальный анализ степени выраженности и времени появления альфа- стимулированной бронхоконстрикции в зависимости от индивидуальных особенностей больного, также выявляет любопытные закономерности.

Зависимость величины а-стимулированной бронхоконстрикции от пола субъектов проявляется тем, что у женщин она достоверно выше, несмотря на то, что средняя длительность заболевания у них меньше. При этом соотношение женщин и мужчин с бронхоконстрикцией на адреналин составляет 3:1, что превышает этот показатель во всей обследованной популяции — 2,35:1. Вероятно, это объясняется противоположным влиянием женских и мужских половых гормонов на эволюцию астмы: эстрогены оказывают отрицательное, а андрогены — положительное действие. Это подтверждается и наличием прямой корреляционной зависимости между степенью бронхоконстрикции и возрастом мужчин, поскольку в процессе старения, как известно, активность андрогенов снижается. По-видимому, нередкие случаи ухудшения течения астмы на фоне дисгормональных изменений у женщин, в частности при беременности [Хэнсон Ф.В., 1984], связаны с увеличением частоты бронхоконстрикторных реакций.

Рис. 23. Эволюция бронхиальной обструкции у больных астмой

Тот факт, что эволюция бронхиальной обструкции (рис. 23) при астме связана в первую очередь с изменением ответа на адреналин, имеет важное биологическое значение. Именно эндогенные катехоламины (адреналин или норадреналин), являясь естественными адренергическими регуляторами функции легких, в начальный период заболевания оказывают бронхорасширяющее и противоотечное действие. Эндогенные катехоламины, циркулируя в крови, оказывают постоянное воздействие на патофизиологические механизмы астмы. И от того, насколько высока и постоянна их продукция, во многом зависит дальнейшее течение и прогноз заболевания. Что касается экзогенно поступающих в организм селективных симпатомиметиков, в частности, беротека, вентолина и пр., то именно их высокая селективность и эпизодический характер применения не позволяют воздействовать на все патофизиологические механизмы астмы и тем самым препятствовать прогрессированию бронхиальной обструкции . Фармакологическое тестирование, проводимое только с селективными в₂-

симпатомиметиками не позволяет в популяции одинаковых на первый взгляд пациентов выявлять все особенности формирования и эволюции бронхиальной обструкции.

1.5.4.