Патогенез МДС

Изучение патогенеза МДС на протяжении нескольких десятков лет позволило выделить несколько основополагающих этапов развития этого заболевания. Воздействие повреждающих факторов на плюрипотентные стволовые гемопоэтические клетки приводит к формированию моноклонального кроветворения, включающего все клеточные линии, в том числе и В-лимфоциты.

Цитогенетические изменения при МДС. Подтверждением клонального характера кроветворения у больных МДС является выявление изменений кариотипа.

Первое важное открытие в области цитогенетики миелодисплазий было сделано в 1974 году Van den Berghe с соав. [176], которые обнаружили в клетках КМ больных рефрактерных к терапии В₎₂ и фолиевой кислотой макроцитарными анемиями неслучайную делецию большей части длинного плеча одной из хромосом 5-й пары. Как показали дальнейшие исследования, уровень этой поломки варьировал от случая к случаю, но в той или иной мере затрагивал расположенные здесь гены

многих важных ростовых факторов, в частности рецептора гранулоцитарно-макрофагального фактора (fms), ИЛ 3, 4, 5 и 9, колониестимулирующего фактора 2 и др. [33]. Позднее было показано, что у некоторых больных МДС с вторичными, то есть индуцированными цитостатиками, мутагенами и радиацией цитогенетическими аномалиями, свойственны частичные или полные потери из кариотипа одной из хромосом 7-й пары. Это ассоциируется в клинике с их быстрой трансформацией в ОНЛЛ [68, 69]. В ходе дальнейших исследований у больных МДС было обнаружено множество неслучайных повреждений хромосом кроветворных элементов. Аномалии хромосом всгречаются у 40

- 70% и, по мере трансформации в острый лейкоз вероятность обнаружения изменений увеличивается. При РА патология кариотипа выявляется в 30 - 45%, РАКС в 30%, при РАИБ и РАИБ-т - в 50 - 70% случаев [99,109].

- 15%, деления Y - хромосомы - 5%, деления длинного плеча 5 (5q-) - 27%, 7 (7q-) - 4%, 11 (11 q-) - 7-11%, 13 (13q-) - 2% и 20 (20q-) - 2-5% и короткого плеча 12 (12р-) - 5-7%, транслокации t (1;3), t (1;7), t (5;7), t (2;11), t (6;9), t (11;27), а также инверсия 3 хромосомы [48,99]. Кроме единичных хромосомных изменений у 20% больных наблюдаются множественные нарушения [109]. Выявление моносомии 7, делеции длинного плеча 7 хромосомы, трисомии 8, а также двух и более изменений кариотипа, является неблагоприятными факторами течения заболевания. Появление дополнительных хромосомных аберраций в процессе заболевания рассматривается как плохой прогностический признак, который свидетельствует о прогрессировании заболевания в РАИБ-т или ОНЛЛ. Однако при отсутствии указанных изменений кариотипа не исключается возможность прогрессирования заболевания в острый лейкоз [68,69].

Апоптоз программированная клеточная гибель и его роль в

возникновении МДС.

Клеточная продукция нормального кроветворения велика. Многочисленные расчеты показывают, что у мужчины массой 70 кг в сутки образуегся 1x10" лейкоцитов и 2x10" эритроцитов, что составляет клеточную массу соответственно 100 и 200 г (в сумме 300 г). Таким образом, в теле взрослого мужчины в месяц образуется 9 кг клеток крови, в год около 100 кг, а за 70 лет жизни - порядка 7 т клеток. Клеточное равновесие в столь продуктивной клеточной системе, каковой является нормальное кроветворение, поддерживается основным законом клеточной кинетики: в единицу времени рождается и умирает одно и тоже количество

клеток.

Закономерности рождения клеток крови, т. е. клеточной пролиферации, ее механизмы на клеточном, биохимическом, молекулярно-генетическом уровнях, регуляции этих процессов хорошо изучены и нашли свое окончательное концептуальное оформление в молекулярно-биологических исследованиях последних лет.

Отличительным признаком МДС является несоответствие между нормо- и гиперклеточным КМ и цитопеническим синдромом. При исследовании КМ с помощью моноклональных антител к ядерному антигену Кі-67, который экспрессируется в Gl, S, G2, М - фазах клеточного цикла, у больных МДС было выявлено увеличение процента делящихся клеток от 25 до 40 [152]. Делящиеся клетки были представлены незрелыми миелоидными предшественниками [58]. При исследовании КМ с бромоксиуреином, по данным Raza А., у 79 больных МДС медиана продолжительности S - фазы составила 8 часов (3 - 66 часов), а всего клеточного цикла 30 часов (7 - 225 часов). У больных с первичным ОМЛ клеточный цикл в среднем длился 48 часов. Вышеприведенные данные свидетельствуют о высокой пролиферативной активности клеток КМ у больных МДС [28, 123]. Наряду с этим, у пациентов с гипоплазией

одних тканей на другие, резорбции временных органов, для удаления стареющих, лишних, поврежденных или патологических клеток и т.д. [34, 35, 37]. Во взрослом организме клеточная гибель выполняет функцию, комплиментарную митозу в регуляции клеточных популяций и лежит в основе многих физиологических процессов. Патогенез многочисленных заболеваний связан с нарушением тканевого гомеостаза из-за потери нормального контроля клеточной гибели.

На основании изучения морфологии гибнущих клеток Керр и соавт. (1972) предложил концепцию о существовании двух различных типов клеточной гибели - некроза и апоптоза [162]. Для некроза характерно раннее увеличение объема клетки, изменения ядра и субклеточных органелл, разрыв мембран, выход лизосомалъных ферментов, с последующим аутолизом вследствие активации клеточных гидролаз и развитие воспаления. Некроз - метаболическая катастрофа, вызванная тяжелыми молекулярными или структурными повреждениями. Апоптоз - более распространенное биологическое явление, чем некроз. Морфологически он характеризуется сморщиванием клетки, появлением пикноза ядер, конденсацией хроматина и последующей фрагментацией клетки на окруженные мембраной апоптотические тельца, фагоцитируемые тканевыми макрофагами или (как, например, в тканях эмбриона или опухолей) соседними клетками.

Аиоптоз принимает участие в поддержании клеточного гомеостаза, уравновешивает результаты митоза (кишечный эпителий, гепатоциты,

кроветворения в 30% случаев отмечено снижение пролиферативной активности гемопоэтических клеток [149].

В начале 90-х годов при исследовании КМ больных МДС, на основе морфологических изменений, определена повышенная гибель кроветворных клеток. [40,153]. Несоответствие высокой пролиферативной активности клеток гемопоэза цитоненическому синдром)', позволило сформулировать теорию о «неэффективном гемопоэзе».

В связи с этим в последнее десятилетие биологам стало ясно, что механизм и регуляция клеточной смерти - процессы очень сложные и плохо изучены. Оказалось, что все клетки многоклеточного организма несут в себе генетически детерминированную программу самоубийства. При активации ее наступает клеточная смерть характерной формы, называемая апоптозом. Термин «апоптоз» для обозначения «запрограммированной клеточной смерти» предложил в 1972 г. J. F. Kerr, заимствовав его у Гиппократа, назвавшего так осенний листопад [86, 162]. Апоптоз — это сложный процесс, в основе которого лежат структурно­функциональные изменения клеточных генов, ответственных за пролиферацию и гибель клетки. В зависимости от активации одних генов и инактивации других, нарушаются те или иные звенья единой системы, регулирующей жизненный клеточный цикл, что, в конечном счете, приводит к одному результату — преждевременной гибели клетки. [7, 54, 72, 163].

В настоящее время все большее внимание уделяется исследованиям по изучению патогенеза апоптоза и его профилактике, что свидетельствует о фундаментальном биологическом значении этого процесса.

клетки эпителия коры надпочечников). Он лежит в основе таких важных процессов как гибель лимфоцитов, эритроцитов или других клеток, вызванная облучением, нагревом или отсутствием специфических ростовых факторов. Образование тромбоцитов из мегакариоцитов, удаление стареющих нейтрофилов также происходит в процессе запрограммированной клеточной гибели [10]. Апоптоз играет важную роль в селекции Т- и В-лимфоцитов, защите организма при вирусных инфекциях. Цитотоксические лимфоциты и антитела к некоторым поверхностным антигенам индуцируют апоптоз в клетках-мишенях [35, 36].

Нормальное соотношение ростков кроветворения и форменных элементов крови обеспечивается апоптозом [147]. Процесс жизнедеятельности и гибели клеток контролируется гемопоэтическими факторами, цитокинами и клеточно-клеточным воздействием [66, 81, 104]. Имеет значение и активность генов, ответственных за синтез белков- индукторов и ингибиторов апоптоза [66]. В настоящее время идентифицировано более 100 таких факторов [82]. Усилению запрограммированной клеточной гибели в клетках КМ препятствуют ростовые факторы, ответственные за дифференциацию ранних клеток- предшественниц, гены семейства bcl-2 и непосредственно ген bcl-2, мутантный геи р53. Усиление клеточной гибели клеток КМ происходит в результате воздействия ФИО, интерферона-Р, интерферона-у, трансформирующего фактора роста (TGF-P) и генов семейства bcl-2 (Ьах, bad, bak, big, bid, bik, bcl-Xs) [50].

К факторам, вызывающим апоптоз, можно отнести: гамма- излучение, ультрафиолетовое облучение, тепловой шок, вирусную инфекцию, а также воздействие свободных радикалов и химиопрепаратов, устранение ростовых факторов из среды.

Процесс апоптоза происходит в несколько этапов:

1) воздействие фактора, вызывающего апоптоз; 2) передача сигнала с рецепторной молекулы в клеточное ядро; 3) активация определенных генов; 4) синтез апоптоз-специфических белков, которые приводят к фрагментации ДНК.

В регуляции апоптоза выделяют два основных этапа: фазу индукции и фазу исполнения. Последняя осуществляется путем активации эффекторных каспаз - семейства цистеиновых протеиназ, расщепляющих свои субстраты по остаткам аспартатовой кислоты. Расщепление каспазами ряда ключевых субстратов, в частности ингибитора нуклеазы, ламинов - ядерных цитоскелетных белков, приводит к фрагментации ДНК и деструкции клетки. Каспазы присутствуют в цитоплазме в виде прокаспаз и активируются до полностью функциональных протеаз путем расщепления. Расщепление прокаспаз могут осуществлять различные протеазы, в том числе и другие каспазы [35]. Участие эффекторных каспаз в апоптозе напоминает хорошо спланированную военную акцию, направленную на уничтожение: разрыв связей с окружающими клетками, реорганизация цитоскелета, снижение возможностей репарации и репликации ДНК, разрыв ядерной мембраны и разрушение ДНК, выброс сигналов маркирующих клетку для апоптоза, расчленение клетки на апоптотические тельца. Не случайно эффекторные каспазы получили название каспаз-палачей. Исходя из решающей роли каспаз в осуществлении клеточной смерти этого типа, апоптоз, с биохимической точки зрения можно рассматривать как клеточную смерть, индуцированную каспазами.

Основная задача системы регулирующей апоптоз - поддерживать эффекторные каспазы, демонтирующие клетки, в неактивном состоянии, но быстро переводить их в активную форму в ответ на минимальное действие соответствующих индукторов. Предполагается, что существует, по меньшей мере, два принципиально разных сигнальных пути, приводящих к активации каспаз. Один из них инициируется связыванием

гибнущих клеток с 2,96+/-1,54 до 0,62+7-0,37 [98]. При исследовании степени апоптоза у больных МДС Koike М. с соав. (1995) выявили, как снижение, так и повышение количества клеток в процессе клеточной гибели. Увеличение процента апоптотических клеток авторы объясняют продукцией лейкемическим клоном факторов, вызывающих апоптоз [96]. Иммунофенотипическое исследование КМ больных МДС выявило повышение количества CD3 4-положительных клеток [166, 167]. При исследованиях апоптоза в СБЗД-положительных и СО34-негативных клетках были получены противоречивые результаты. Так по данным Rajapaksa R., (1996) признаки ранних стадий апоптоза определялись чаще в СП34-положительных, по сравнению с СП34-негативными клетками [116]. А по данным Mundle S. (1999) в популяции СЭ34-положительных клетках апоптотический индекс был ниже (0,87%+/-0,5%), чем в популяции CD34- негативных клеток (3,97%+/-1,4%) [130]. При исследовании ранних стадий апоптоза в гистологических препаратах КМ было выявлено, что клетки, образующие скопления атипично расположенных миелоидных предшественников, не находятся в процессе клеточной гибели [150]. Только в работах Parker J. и соав. (1998) [142] и Goyal R. (1999) с соав. было отмечено, что у больных МДС с аномалиями 5 и 7 хромосомы процент клеток в апоптозе повышен [146]. Исследование Hamada К. с соав. (1998) выявило усиление апоптоза в гранулоцитах ПК, что может быть одной из причин развития нейтропении у больных МДС [44].

Предполагается, что увеличение числа клеток КМ, находящихся в процессе апоптоза у больных рефрактерными анемиями и уменьшение этих клеток в процессе трансформации в ОНЛЛ, происходит в результате изменения воздействия на кроветворную систему про- и антиапоптотических факторов. Например, доказано, что у больных МДС снижается продукция ГМ-КСФ и Г-КСФ, что ведет к уменьшению пролиферативной активности гемопоэтических клеток, а так же может

специфических киллерных молекул (Fas-лиганд, ФНО-а и др.) и активацией рецепторов «региона клеточной смерти». При альтернативном механизме расщепление каспаз инициируется выходом из митохондрий протеазы AIF (Apoptosis Inducing Factor) и/или цитохрома С, стимулирующих аутопроцсссирование их до активных форм, возникающий при повреждении ДНК, радиации, действии токсических агентов, прекращении цитокиновой регуляции. (35, 37, 127].

Световая микроскопия позволяет увидеть клетки, находящиеся на поздних стадиях апоптоза. Ранние стадии апоптоза микроскопически не различимы. Новые разработанные методы, направленные на выявление концевых последовательностей ДНК, которые появляются в результате разрывов молекул (TUNEL, ISEL), а также мембранного белка анексина с помощью проточной цитофлюорометрии, позволили выявить клетки на ранних стадиях апоптоза [100]. Работы, проводимые во многих лабораториях мира, доказали, что у больных МДС определяется достоверное увеличение апоптотических клеток от 2,3% [129] до 75% [151]. Причем клетки, находящиеся в процессе апоптоза являются не только кроветворными, но и клетками микроокружения (тучные, эндотелиальные и жировые клетки, фибробласты) [19,107, 145,151].

В 1992 году в США Raza А. с соав. при использовании для окрашивания трепанатов двойной метки обнаружили, что 30 - 90% пролиферирующих клеток погибают в S-фазе клеточного цикла. Данный феномен был обнаружен только у больных МДС [152; 153].

В дальнейшем были обнаружены различия между вариантами МДС по степени апоптоза в клетках кроветворной системы [34, 35, 150]. По данным Parcharidov А. (1999) наибольший процент апоптотических клеток в КМ выявлен у больных с РА, РАКС и РАИБ с количеством бластных клеток до 10% - 56,5%. У пациентов РАИБ с % бластов выше 10, клетки в апоптозе составили 16% [141]. Кроме того, по данным Kurataki Н. (2000), в процессе трансформации РАИБ в ОМЛ отмечено уменьшение процента

быть одной из причин, приводящей к увеличению числа клеток, гибнущих в процессе апоптоза Г126].

Фактор некроза опухоли-а (ФНО-а или TNF-а) - цитокин, продуцируемый моноцитами, макрофагами, лимфоцитами и оказывающий супрессивное воздействие на эритроидные и гранулоцитарные колонии in vitro [10].

В результате многочисленных работ было выявлено повышение ФНО-а в КМ больных МДС по сравнению со здоровыми донорами [41, 90]. В процессе трансформации заболевания в ОЛ было отмечено снижение концентрации ФНО-а в КМ [57, 96] и установлена прямая зависимость между интенсивностью клеточной гибели и уровнем ФНО-а [128, 150, 163]. Обнаружено, что степень снижения уровня гемоглобина зависит от концентрации ФНО-а в сыворотке крови [168, 177]. Наиболее высокие концентрации ФНО-а были обнаружены у больных МДС и у пациентов с гипоплазией кроветворения [96].

Повышение уровня трансформирующего ростового фактора-p (TGF- 3) в КМ у больных МДС так же сочетается с увеличением процента апоптотических клеток [163].

Значение проапоптотических цитокинов IL-ip и IFN-y в патогенезе МДС до настоящего времени остается спорным. Увеличение продукции IL-lp в КМ описано в ряде работ [96, 127, 180]. Наибольшие значения были выявлены у больных РА, чем у больных РАИБ или РАИБ-т [96, 127] и установлена прямая зависимость со степенью апоптоза в клетках КМ. Повышение экспрессии IFN-y, по данным Kitagawa М. (1997), отмечено в 42% случаев у больных РА [90].

Важная роль в регуляции апоптоза принадлежит системе Fas/Fas-L. Fas (CD95 или Аро-1) - трансмембранный рецептор, член суперсемейства рецепторов ФНО, гликопротеин, состоящий из 325 аминокислот, кодируемый геном, расположенном на длинном плече 10 хромосомы [131].

При связывании этого рецептора с моноклональными антителами к Fas или с Fas - лигандом (Fas-L) происходит инициация апоптоза в клетках- мишенях (131]. Запуск программы клеточной гибели в некоторых гемопоэтических клетках, экспрессирующих Fas, может быть вызван воздействием ФНО или интерферона-у [110]. В норме Fas локализуется на Т- или В-лимфоцитах, гранулоцитах, моноцитах, нормобластах, реже на миелобластах [45]. При РА Fas-рецептор обнаружен на CD34+ клетках, эритробластах, незрелых гранулоцитах [34, 91, 105]. В процессе трансформации РА в ОЛ выявлено уменьшение экспрессии CD95 на мембране СЭ34-положительных клетках [34]. Исследования, посвященные изучению запрограммированной клеточной гибели у больных МДС, позволили установить отсутствие закономерности между экспрессией Fas и увеличением процента клеток в фазе апоптоза [34], а также доказано, что экспрессия CD95 не всегда связана с индукцией программы апоптоза [44, 91, 105]. Кроме С1Э95-положительных клеток в КМ больных МДС выявлено увеличение числа и Fas-лиганд (Fas-L) позитивных клеток, по данным Gupta Р. с соавт.(1999), до 17%. Fas-L-положительными клетками были: миелобласты и эритробласты, миелоциты, мегакариоциты. Причем, у больных с глубокой анемией и выраженной зависимостью от трансфузий эритроцитной массы число Fas-L было наибольшим [62]. Кроме того, рецептор Fas-L был выявлен на макрофагах КМ, экспрессирующих CD68, что является подтверждением участия клеток микроокружения в инициации программы клеточной гибели в Fas+ эритробластах [91]. Одним из доказательств участия Fas-L в процессе апоптоза у больных МДС служит снижение процента апоптотических клеток в культуре с 2,1% +/- 0,6% до 1,37% +/- 0,5% после обработки Fas-L позитивных мононуклеаров КМ специфическими антителами [129]. Таким образом, взаимодействию белков Fas и Fas-лиганда принадлежит одна из ведущих ролей в активации программы апоптоза в клетках КМ у больных МДС. Эта система

наибольшие значения экспрессии белка bcl-2 были в CD34 - положительных клетках, менее - в лимфоцитах, СЮ34-негативных клетках и нейтрофилах (CD34+ > лимфоцит. >/= CD34- > нейтрофил.). Степень экспрессии bcl-2 в CD34-положительных клетках была наименьшей у больных РЛ и РАКС, в сравнении с больными РАИБ и РАИБ-т, OHJIJI и здоровыми донорами [147]. У больных ОЛ описана прямая корреляция между высокой экспрессией ієна bcl-2 в опухолевых клетках, первичной резистентностью к химиотерапии и, соответственно, малой продолжительностью жизни [37, 116, 183]. У больных МДС также была описана аналогичная закономерность [147]. Однако Lepelley Р. с соав. (1995) выявили, что высокая экспрессия белка bcl-2 не ассоциируется с резистентностью к химиотерапии и плохой выживаемостью [1031.

Ген р53 антионкоген, кодирует белок массой 53 кДа, который является регулятором транскрипции и вызывает замедление клеточного цикла в G1 - фазе в ответ на повреждение ДНК [10, 16, 121]. Белок р53 ингибирует экспрессию генов bcl-2, туе и активирует ген Ьах. Выявлено 2 типа гена р53. “Дикий” тип обладает проапоптотической активностью, способствуя элиминации опухолевых клеток. Мутации гена р53, превращают его из индуктора в ингибитор апоптоза [3, 16, 121], что ассоциируется с резистентностью опухолевых клеток к цитостатическому воздействию и плохой выживаемостью больных [181]. У больных МДС протеин «дикого» типа р53 выявляется у 15% пациентов в бластных клетках КМ [82, 87, 89]. Мутации гена р53 были выявлены менее, чем у 20% больных, и наиболее часто связаны с делецией короткого плеча 17 хромосомы (17р-), транслокациями (5;17) и (7;17) или комплексными аномалиями кариотипа [81, 83, 87,121]. Мутации гена р53 были выявлены в клетках КМ у больных МДС, но чаще всего они встречаются у пациентов РАИБ и ассоциируются с быстрой трансформацией заболевания в ОЛ [83, 87,171].

обеспечивает межклеточное взаимодействие клеток кроветворения и микроокружения.

Большое значение в процессе контроля запрограммированной клеточной гибели гемопоэтических клеток у больных МДС принадлежит генам Ьс1-2, р53, с-тус. Ген bcl-2 (аббревиатура от английского- B-cell lymphoma/leukemia 2) - протоонкоген, локализующийся в хромосоме человека 18q21, впервые был выделен из точки разрыва транслокации между 14 и 18 хромосомами. Белок, кодируемый геном bcl-2, массой 26 кДа, локализуется в ядерной и митохондриальной мембранах, эндоплазматическом ретикулуме [10, 110, 183] в бластных клетках, промиелоцитах и лимфоцитах человека [169]. Охарактеризовано 15 генов представителей семейства bcl-2, которые кодируют белки, имеющие аминокислотную гомологию с bcl-2.

В первых исследованиях по изучению функций гена bcl-2 было выявлено, что он увеличивает продолжительность жизни определенных, цитокин-зависимых клеток. Повышенная экспрессия bcl-2 предотвращает развитие апоптоза в гемопоэтических клетках, пролиферация и жизнеспособность которых зависит от IL-3, IL-4, ГМ-КСФ

гемопоэтических клеток, при удалении из культуральной среды этих факторов [10,183].

При исследовании экспрессии белка bcl-2 в бластных клетках КМ больных МДС не было выявлено корреляции с количеством бластов и экспрессией CD34 [103]. Иные данные были получены Davis R. с соавт. (1998), у больных РА + РАКС. Экспрессия bcl-2 в ранних миелоидных предшественниках не отличалась от значений у здоровых людей, однако у пациентов РАИБ и РАИБ-т она превысила норму в 5 - 10 раз [42]. В процессе трансформации РА в ОМЛ число bcl-2 - позитивных клеток заметно возрастало, что сопровождалось снижением выраженности апоптоза [42,98]. Rajapaska R. с соав. (1996), при исследовании экспрессии белка bcl-2 в различных клетках КМ у больных МДС выявили, что

Ген C-myc является протоонкогеном, кодирует белок с-тус, который регулирует начало клеточного цикла в покоящихся клетках [101. Было выявлено, что в гемопоэтических клетках и фибробластах он действует как индуктор апоптоза [49, 50]. Оказалось, что при обнаружении повышенной экспрессии белка с-тус в клетках КМ у больных РАИБ и РАИБ-т, можно предположить быстрое развитие ОНЛЛ (от 1 до 10 месяцев) [99].

Очевидно, что исследование экспрессии одного из многих регулирующих факторов апоптоза у больных МДС недостаточно для получения полного представления о механизмах регуляции клеточной гибели. Большое значение имеет не только определение уровня факторов, но и их взаимодействие. При исследовании соотношения протеинов с- myc/bcl-2 в CD34+ клетках КМ у больных МДС была выявлена закономерность с выраженностью апоптоза [147]. Взаимодействие белков семейства bcl-2 также оказывает влияние на процесс клеточной гибели у больных МДС. В CD34+ клетках КМ соотношение Bax+bad/bcl-2+bcl-x в группе больных РА РАКС выше, чем при РАИБ + РАИБ-т - 2,47 (1,19 - 9,42) и 1,14 (0,06 - 3,32) соответственно, что сочетается с увеличением % клеток в процессе апоптоза [142].

На жизнеспособность клеток гемопоэза больных МДС оказывает влияние гемопоэтическое окружение. В КМ больных МДС было выявлено повышение количества стромальных макрофагов, которые являются одними из главных продуцентов проапоптотических цитокинов: TNF-a , IFN-y, TGF-p [90, 163]. Было установлено, что макрофаги регулируют процесс пролиферации эритрокариоцитов и их терминальной дифференцировки. Недавно на эритробластах был обнаружен макрофагальный протеин (Етр), который является связующим участком при взаимодействии эритробластов и макрофагов. При таком взаимодействии не индуцируется программа клеточной гибели, а продолжается дальнейшее созревание нормобластов [64]. Кроме регуляции процесса запрограммированной клеточной гибели, макрофаги у больных

1. Дифференцирующие агенты.

2. Гемопоэтические ростовые факторы.

IV. Иммуносупресивная терапия.

I. Учитывая, что МДС - это преимущественно болезнь людей старше 60 лет, в первые месяцы после установления диагноза проводится симптоматическая терапия: заместительная терапия компонентами крови, при необходимости антибактериальная и дезинтоксикационная терапия для купирования анемического и геморрагического синдромов. Тяжелая сопутствующая патология нередко препятствует проведению специфической терапии МДС. Однако, заместительная терапия компонентами крови помогает продлить жизнь этих пациентов, не изменяя качества жизни. У молодых пациентов после установления диагноза МДС, на первый план выступает необходимость проведения специфической терапии, а заместительная темокомпонентная терапия приобретает сопутствующий характер.

II. А. Высокодозная ПХТ с АТКМ. Считается, что единственным радикальным методом терапии у больных МДС, позволяющим потенциально излечить ~30% больных является АТКМ. Однако, пожилой возраст больных и отсутствие HLA - идентичного сиблинга ограничивают возможности использования данного метода лечения. По данным Европейской группы ТКМ и группы исследователей из Сиэтла у больных МДС безрецидивная выживаемость после АТКМ в течение 6 лет соответственно составила 41% и 40%, частота рецидивов болезни 22% и 18%, ранняя летальность 37% [24]. Были выделены прогностические факторы, которые влияют на возможность достижения положительных результатов у больных МДС: возраст моложе 60 лет, отсутствие бластных клеток в КМ и неблагоприятных хромосомных изменений в кроветворных клетках (-7 или 7q-, +8, перестройка 5 хромосомы, множественные хромосомные аномалии), а также непродолжительность болезни [24].

МДС оказывают ингибирующее действие на пролиферативную активность гемопоэтических клеток, в результате повышенной продукции простогландина Е₂ и ферритина [135J. При исследовании КМ у больных МДС было выявлено, что продуцируемый мегакариоцитами фактор роста фибробластов, оказывает на них стимулирующее воздействие [45]. В нормальном КМ фибробласты обладают и стимулирующим и ингибирующим действием на клетки - предшественницы гемопоэза [58]. При МДС преобладает стимулирующее действие [186].

Несмотря на повышение пролиферативной активности кроветворных клеток у большинства больных МДС, в ряде случаев было выявлено и снижение этой активности. Возможно, это обусловлено цитотоксическим действием Т-лимфоцитов на гемопоэз, что косвенно доказывается тем, что удаление Т-лимфоцитов из смешанной культуры, полученной от больных МДС, способствует повышению колониеобразования гемопоэтических клеток [82].

1.4.