Глава I О ПОНЯТИИ ИНТЕГРАЦИОННАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Понятие «интеграционная эпидемиология», а точнее - интеграци­онный метод в эпидемиологии, - ввел в научный обиход Г.П. Надарая в 1980 г. [59]. Теоретическим обоснованием метода стало сложивше­еся у автора представление о том, что эпидемический процесс есть единое - целое явление - процесс одновременного распространения различных инфекций, и существуют всеобщие согласованные законо­мерности совместного их распространения, являющиеся атрибутом их далекого эволюционного прошлого.

Следует заметить, что на протяжении всего периода становления эпидемиологии как науки об эпидемическом процессе, последний, в основном, рассматривался как ряд связанных и вытекающих друг из друга эпидемических очагов [31]. Это предполагало линейный ха­рактер в изучении вопросов, связанных с механизмом развития ЭП. Главенствующей теорией, раскрывающей процесс формирования инфекционной заболеваемости, была теория механизма передачи Л.В. Громашевского.

Интенсивное развитие в 50-х годах прошлого века биологами и философами проблемы уровней организации живых систем, спо­собствовало проникновению этих идей и в медицину. В этом пла­не, академиком В.Д. Беляковым в 1981 г. была опубликована статья «Структурно-системный подход в медицине: уровни организации жизни и их отражение в медицинской теории и организации меди­цинской науки». В ней было дано обоснование дифференциации ме­дицинских наук в соответствии с изучаемыми уровнями организации живого и показано, что эпидемиология рассматривает проблемы здо­ровья на популяционном уровне. Таким образом, В.Д. Беляковым был сделан первый шаг к познанию природы ЭП, как сложной многоуров­

невой системы. Способствовало этому формирование молекулярной эпидемиологии, которая на суборганизменном уровне развития жи­вого изучает «интимные» механизмы ЭП, сохранение возбудителей в межэпидемический период и разрабатывает методы слежения за этими взаимосвязанными процессами.

В эпидемиологии традиционно принято изолированно рассма­тривать эпидемический процесс отдельных болезней, и в настоящее время она располагает обширными знаниями о его закономерностях применительно к каждой инфекции в отдельности, достигнутыми частной эпидемиологией. Между тем филогенез всех возбудителей инфекционных болезней проходил в условиях тесного и избиратель­ного взаимодействия отдельных видов, с формированием в организ­ме хозяина и во внешней среде различных биоценозов. Известно, что сложившиеся взаимоотношения между сочленами биоценоза для обеспечения их стабильности могут быть и интеграционными (вза- имообеспечивающими), и конкурентными. Поэтому, с филогенети­ческих позиций, по мнению А.А. Селиванова [85], нет оснований отрицать существование такого взаимодействия между микроорга­низмами, входящими в биоценоз. При этом, в отличие от Г.П. На- дарая, А.А. Селиванов считает, что возникновение смешанных инфекций, по-видимому, результат реализации не случайных, а эко­логических закономерностей. Исследования такого плана, проводи­мые А.А. Яковлевым с 1989 г. по изучению эпидемиологии гепатита А и дизентерии [129], стрептококковой инфекции и респираторных вирусных инфекций[132] с использованием интеграционного, а в по­следующем и системного подходов, позволили разработать концеп­цию интеграционно-конкурентного развития эпидемического про­цесса [128], в соответствии с которой инфекции, имеющие общую локализацию и механизм передачи, могут прямо или опосредованно, на популяционном уровне, влиять на развитие эпидемического про­

цесса друг друга, что в конечном итоге способствует саморегуляции в биоценозе входящих в него паразитарных систем.

Конкретизируя результаты исследований такого плана в общеби­ологическом аспекте, Е.И Болотин [14,15] отмечает, что антропоноз­ные инфекции, по-существу, входят не в биоценотические, а антропо- экологические системы, центральным элементом которых выступает человек. Эти системы считаются чрезвычайно сложными, разнообраз­ными и самоорганизующимися комплексами, для которых свойствен­ны процессы адаптации. Их размеры изменяются в широком диа­пазоне - от индивидуальной микросистемы, образуемой отдельным человеком, до глобальной макросистемы, включающей все население Земли. Специфической разновидностью антропоэкологической систе­мы, по мнению автора, является антропопаразитарная система - еди­ное пространственно-временное образование, способное занимать географическое пространство любого масштаба и включающая весь комплекс патогенов в человеческой популяции. При этом существова­ние и проявление всего спектра нозологических форм, организующих антропаразитарную систему, не только детерминируется внешними факторами, но и находится в непосредственной зависимости друг от друга, т.е. определяется внутренними связями между отдельными ин­фекциями или их комплексами. Созвучно этому и мнение В.Д. Беля­кова с соавт. [81]: «Движение информации, как в вертикальном, так и горизонтальном направлении за счет закрепления программ из­менчивости, индуцированных реакций и переноса генов позволяет популяции микроорганизмов выступать как интегрированное целое, аналогичное гигантскому многоклеточному организму».

Соглашаясь с Е.И. Болотиным в обоснованности понятия «антро- попаразитарная система» и целесообразности его введения в научный обиход, мы, тем не менее в представленной работе использовали об­щепринятые в настоящее время в эпидемиологии термины «биоценоз» и «паразитоценоз».

Изучение взаимоотношений различных и микроорганизмов в условиях биоценозов, и их влияния на проявление ЭП, по нашему мнению, следует отнести к экологическому направлению в эпидеми­ологии. В современный период насчитывается более 60 определений экологии [78].

различных инфекциях; вторая - влияние на ЭП различного рода ан­тропогенных факторов, приводящих к преобразованию окружающей среды и третья - изучение взаимоотношений между собой. Если ре­шению первой и второй задачи в эпидемиологии в настоящее время уделяется существенное внимание, то исследования, направленные на рассмотрение третьей задачи, пока единичны. Поэтому нельзя не со­гласиться с мнением В.И. Покровского с соавт. [73], что «глубокие эко­логические «корни» инфекционной патологии до сих пор не привле­кают должного внимания, оставаясь слабо изученными, в частности «уход» и «приход» различных инфекционных болезней, как правило, не осмысливается с экологических позиций».

Согласно концепции интеграционно-конкурентного развития ЭП инфекции, имеющие общую локализацию и механизм передачи, могут прямо или опосредованно влиять на развитие эпидемического про­цесса друг друга, что, в соответствии с системным подходом, находит свое отражение в различных проявлениях ЭП [127]. В этой связи в ин- фектологии возникают проблемы, связанные с раскрытием межвидо­вых взаимодействий отдельных групп возбудителей. Конкретные при­емы по изучению отражения этого явления на популяционном уровне ЭП ранее в эпидемиологии не разрабатывались. Поэтому применение интеграционного метода, суть которого заключается в проведении сопряженного (скоординированного) ретроспективного анализа за­болеваемости разными инфекциями, по одним и тем же параметрам и в один временной период, позволяет не только определить как ука­занные взаимодействия отражаются на проявлениях ЭП, но и выявить вероятность предполагаемых взаимодействий между паразитарными системами, даже при отсутствии соответствующих микробиологиче­ских данных.

В частности, в ряде работ такого плана было показано, что взаи­модействие вируса гриппа и других респираторных вирусов с бета-ге­молитическим стрептококком группы А (БГСА) приводит к усилению его вирулентности и последующей активизации ЭП (запуск интегра­ционного механизма) [34]. Поэтому можно было предполагать, что это явление должно найти отражение в динамике заболеваемости этими инфекциями. Так, проводимые исследования в русле морской эпидемиологии с применением интеграционного метода позволили, например, установить, что ЭП ОРЗ и ангины у членов экипажа плаву­чей базы (локальный уровень ЭП) в длительном рейсе не совпадает по фазе своего развития. Пики заболеваемости ОРЗ и ангины носили разнонаправленный характер. Для направленности их динамики за­

болеваемости была характерна обратная корреляционная связь сред­ней силы (r = - 0,4 - 0,6). Кроме того, значительное превышение средне рейсового уровня заболеваемости ОРЗ не сопровождалось подобны­ми изменениями показателей для ангины (рис. 1).

Рис. 1. Внутрирейсовая динамика заболеваемости ОРЗ (А) и ангиной (Б) членов экипажа плавбазы «Североуральск» в рейсе 1989-1990 гг.

Выявленные на локальном уровне особенности развития ЭП ОРЗ и ангины позволяли предполагать, что они могут проявиться и на ре­гиональном уровне. В частности, сопоставление многолетней динами­ки заболеваемости скарлатиной и гриппом населения г. Владивостока также показало, что пики заболеваемости скарлатиной, вызываемой БГСА, и эпидемических вспышек гриппа носили разнонаправленный характер и не совпадали (рис. 2).

К тому же и годовая динамика заболеваемости скарлатиной в пе­риод эпидемий гриппа и вне их существенно разнилась. При этом,

Рис. 2. Многолетняя динамика заболеваемости скарлатиной (А) и гриппом (Б) населения г. Владивостока.

прежде всего изменялась интенсивность весеннего подъема скарлати­ны: в межэпидемический по гриппу период пик заболеваемости был значительно выше, чем в эпидемический (рис. 3).

Рис. 3. Типовая кривая годовой динамики заболеваемости скарлатиной в эпидемический (А) и межэпидемический (Б) периоды заболеваемости гриппом во Владивостоке (по средним данным за 1980-1992 гг. на 100 тыс. населения).

С эволюционных позиций эти результаты вполне объяснимы, ибо одновременная циркуляция среди населения (причем преимуществен­но детского) высоко вирулентных штаммов БГСА и вируса гриппа способна оказать неблагоприятное влияние на его жизнедеятельность. Имеющиеся наблюдения свидетельствуют об усилении летального эффекта от стрептококковой инфекции даже в случае инфицирова­ния авирулентным вариантом, если этому предшествовало заболева­ние гриппом [34]. Важно подчеркнуть, что такого плана исследования не единичны и проводились, например, в отношении ГА и шигеллезов и других инфекций [126, 129,132]. В целом они показывают, что инфек­ции с одинаковым механизмом передачи и первичной специфической локализацией, не совпадают по фазе своего развития. Это явление отра­жает реализацию конкурентных механизмов между возбудителями, что в свою очередь свидетельствует об эволюционной мудрости природы, в определенной мере предохраняющей от сочетанных форм инфекций.

Сочетанная инфекция (синонимы: микст-инфекция, смешанная инфекция, ассоциированная инфекция, сателлитная инфекция) - ин­фекция, вызываемая двумя или несколькими видами микроорганиз­мов. Это могут быть вирусы, простейшие, грибы, бактерии, спирохеты, микоплазмы, риккетсии, хламидии. По мнению В.И Покровского [71], о смешанной инфекции следует говорить в том случае, когда инфекци­онный процесс, вызванный вначале одним возбудителем, в дальней­шем на разных этапах (или одновременно с началом первого) может ассоциироваться с инфекционным процессом иной этиологии. Воз­можны следующие основные исходы взаимодействия двух и более возбудителей в процессе смешанных инфекций: 1) независимое раз­множение; 2) экзальтация - усиление размножения одного или всех ассоциантов; 3) интерференция - подавление размножения одного или всех ассоциантов; 4) комплементация - специфическая зависи­мость размножения одного ассоцианта от другого.

Особенностью современного периода распространения инфек­ций служит увеличение в структуре инфекционной заболеваемости доли микст-форм различной этиологии. Однако причина указанно­го явления остается невыясненной. По мнению А.А. Селиванова [84] А.А. Яковлева, Е.С. Поздеевой [127], возникновение инфекций сме­шанной этиологии следует рассматривать не как случайно возникшие ассоциации, а с межвидовых экологических позиций. Использование интеграционного подхода к изучению и этого явления позволяет дать более объективную оценку значению формирования сочетан­ных форм различных инфекций в развитии ЭП.

В частности, в Приморском крае, как и в РФ в целом, наблюдается выраженная тенденция к росту заболеваемости сочетанными форма­ми ВИЧ-инфекции и туберкулеза (рис. 4).

Рис. 4. Многолетняя динамика заболеваемости сочетанными инфекциями (ВИЧ и туберкулез) в Приморском крае (на 100 тыс. населения).

Эти нозоформы имеют разный механизм передачи. Однако ВИЧ и микобактерии туберкулеза (МБТ) - патогенетически тесно связан­ные инфекционные агенты, которые взаимодействуют друг с другом опосредованно через многие структуры реципиента. Как известно, основной мишенью для ВИЧ являются Т-лимфоциты. Одновремен­но с этим отмечен и факт необыкновенной лимфотропности МБТ, особенно при первичном заражении человека микобактерией тубер­кулеза. Следовательно, органы лимфатической системы становятся той зоной, где происходит наиболее активное взаимодействие виру­са и микобактерий [63]. В последние годы туберкулез по-существу стал оппортунистической для ВИЧ инфекцией. По разным данным от 50 до 80% ВИЧ-инфицированных умирает от туберкулеза. Неда­ром за рубежом сочетание ВИЧ-инфекции и туберкулеза называют «дьявольской смесью».

В свое время М.В. Супотницкий (2000) выдвинул гипотезу, что пандемическое распространение ВИЧ в 80-х годах было обусловлено ликвидацией натуральной оспы, которая, по его мнению, сдерживала эту возможность, поражая в эндемических очагах, прежде всего, лиц с иммунодефицитом [95]. Поскольку летальность от сочетанной ин­фекции ВИЧ/туберкулез в 2-3 раза превышает летальность от моноин­фекций как туберкулеза, так и ВИЧ, а тенденция к росту сочетанных форм повсеместно нарастает, то в современный период, по мнению некоторых авторов [18], на себя эту роль берет туберкулез, нивелируя

влияние на развитие ЭП потенциальных источников инфекции и тем самым оказывая на него ингибирующее воздействие.

Несколько иную роль сочетанные инфекции играют при воз­будителях с одинаковой первичной локализацией и механизмом передачи. Например, вирусы гепатита В и С являются облигатны­ми патогенными паразитами с гемоконтактным механизмом пере­дачи. Понятно, что как сугубо антропонозные инфекции, взаимо­действовать друг с другом они могут только в организме человека в результате формирования микст-гепатитов. При этом вирус гепа­тита В способен оказывать ингибирующее влияние на развитие гу­морального иммунного ответа к вирусу гепатита С при сочетанной инфекции. Кроме того, ко-инфекция, как впрочем и суперинфекция гепатотропными вирусами может привести к их интерференции и подавлению репликации как НВУ, так и HCV. При одновремен­ном инфицировании различными вирусами гепатита, как правило, активно реплицируется только один из инфекционных агентов. По- видимому, это связано с явлением интерференции при конкуренции за клетку хозяина. При хронической сочетанной инфекции ГС и ГВ так же редко можно обнаружить сразу два исследуемых генома. При этом имеет место как ситуация взаимного ингибирования двух гено­мов, проявляющаяся впоследствии изолированным доминировани­ем одного из них, так и единичные случаи, когда оба маркера вирус­ной репликации (HBV-ДНК и HCV-РНК) перестают определяться [17,29,37,89,96,117]. Способность к преимущественной репликации того или иного вируса при заражении и лежит в основе реализации интеграционно-конкурентных взаимоотношений вирусов ГВ и ГС, отражающихся на развитии ЭП обеих инфекций. Так, при наличии одинаковых путей передачи и, соответственно, факторов, влияющих на интенсивность ЭП, - уровень заболеваемости острым гепатитом В (ОГВ), например, в Приморье и в РФ в целом, оказался значительно выше, чем острым гепатитом С (ОГС) (рис. 5). Кроме того, в ряде рай­онов в 2000-2001 гг. был отмечен подъем заболеваемости или только ОГВ, или ОГС. Более того, выявлена обратная корреляционная сред­ней силы связь (r=-0,6, р