Лечение и исход злокачественных опухолей гортани.

Лечение рака гортани является сложным и во многих случаях оно требует междисциплинарного подхода. Поэтому рекомендуется, чтобы эти пациенты направлялись в опытные институты, особенно когда опухоль требует комбинированных радио-хирургических методов лечения, или если существует высокий риск опасных осложнений от лучевой терапии и цитостатического лечения.

В гортани есть три отдела - источника опухолей: опухоли боковых стенок надскладочного отдела растут кпереди из черпало-надгортанной складки до фаринго-надгортанной складки или кзади к боковым поверхностям перстневидного хряща.

За исключением плоскоклеточный карциномы, опухоли гортани

распространяются на региональном уровне по лимфатическим сосудам и дистально гематогенным путем. Как регионарные, так и отдаленные метастазы увеличиваются с размерами опухоли и усилением биологической агрессивности, которая может быть отражением микрососудистой инвазии. Обычно региональные метастазы возникают на ипсилатеральной стороне. Верхняя яремная группа лимфоузлов чаще всего поражается у пациентов с раком надскладочного отдела гортани [34].

Существует небольшая часть пациентов, у которых наблюдается задержка регионального рецидива (больше 2 лет) после лечения. Анатомическое расположенте основного узла имеет решающее значение в определении вероятности рецидива: голосовой щели 4%, надскладочное пространство 16%, подскладочное 11%, черпало-надгортанные складки 22%, в то же время риск отдаленных метастазов составляет 4% для голосовой щели и надскладочных опухолей, 15% для подсвязочного пространства и черпало-надгортаных складок. В общем, вероятность рецидива увеличивается при больших размерах первичной опухоли, тяжести региональных метастазов и если рецидивы уже случались. Основные отдаленные метастазы обнаруживают в легких (45%) и костях (25%) [35].

У пациентов с первичным поражением гортани есть вероятность развития первичных повреждений других локализаций. Этот риск достигает в среднем 10% у больных с опухолями в надскладочного пространства. Две трети таких вторых опухолей найдены в других участках головы и шеи, большинство в пищеводе и бронхах [36].

Большая часть данных о прогностических факторах применима к пациентам после лучевого лечения. Соответствующие данные могут отличаться, когда для анализа принимают местные признаки или выживаемость.

Поражение лимфатических узлов является наиболее важным прогностическим фактором выживаемости как после радиотерапии так и после хирургического лечения. Наличие вовлеченных лимфатических узлов на половину снижает выживаемость [37]. Опухоли голосовой щели имеют более благоприятный прогноз, чем надскладочного или подскладочного пространства [38]. Первичный объем опухоли строго коррелируется с уровнем облучения, полученным с лучевой терапией. Опухоли уровни определенные по категории T в целом достаточно полно прогнозируют местную картину. Наиболее вариабельной переменной в отношении локального прогноза является мобильность голосовых складок [39, 40]. Эффективность лучевой терапии коррелируется как с местной картиной, так и с выживаемостью [41].

Предварительное наложение трахеотомии, как было доказано снижает уровень выживаемости, вероятно, увеличивает риск рецидивов из анастомоза [42]. Экспрессия некоторых генов, таких как bcl 2, р53 и Ьах были изучены на у больных раком гортани, и выявлены возможная роль в прогнозе для bcl 2 [43, 44].

Ответ на химиотерапию является важным прогностическим фактором ответа на лучевую терапию, как это было продемонстрировано по результатам испытаний, и прогнозом в сохранении органа. Уровень Hb >125 г/л во время лучевой терапии является важным прогностическим фактором опухолевого ответа при раке гортани и результате хирургического лечения пациентов [45, 46]. Плотность микрососудов, выражающаяся как отношение общего количества микрососудов к опухолевым, может прогнозировать радиочувствительность опухоли, что позволяет избежать неэффективных облучений и осложнений после операции [47].

Целью лечения является определенный эффект. Вероятность излечения зависит от местно-регионального распространения опухоли. На ранних стадиях опухолей, таких как T∣-T2 вероятность излечения 80-90%, тогда как для более поздних стадий она составляет примерно 60%.

Хирургическое лечение и лучевая терапия являются наиболее широко используемыми методами, выбор между этими двумя процедурами и является терапевтическим решением, которое должно быть принято. Сохранение функции органа приобрело все большую значимость в последние десятилетия, и с этой точки зрения, химиотерапия имеет большую актуальность [49, 50]. Когда сохранение функции органа невозможно, настоятельно рекомендуется хирургическая программа восстановления голоса [51].

Рак на месте на голосовых складках прекрасно лечится микроэксцизией, лазером или лучевой терапией. Микроэксцизия является стандартным лечением, поскольку она обеспечивает сохранность всех гистологических особенностей опухоли, это может выявить области с начальной стадией инфильтрирующего роста, в противном случае такие ситуации упускаются из виду [52, 53, 54, 55].

Надскладочный рак, может инициировать различные последствия. В отличие от рака голосовой щели, вероятность вовлечения лимфатических узлов, даже двусторонняя, очень существенная. Вероятность излечения примерно 50- 70% при хирургическом лечении и/или лучевой терапии. Для надскладочных опухолей, не затрагивающих с голосовую щель и черпаловидные хрящи, стандартом лечения является надскладочная ларингэктомия с двусторонней селективной диссекцией шеи (исключение - стадия I), учитывая, что консервативное лечение, в случае неудачи, может оказаться невозможным после лучевой терапии. Функциональные результаты после этой процедуры, щадящей голосовые складки, довольно хорошие. Эта операция также может быть безопасно проведена в случаях, когда имеется ограниченное поражение валекул и основания языка.

[56].

Для опухолей складочного отдела гортани стандартом является лучевая терапия, так как любое хирургическое лечение дает худшие функциональные результаты. Изменение фракционированного излучения с сопутствующим повышением подходит только для индивидуальных клинических случаев [56].

Для рака голосовой щели и подскладочного пространства, как консервативное, так и хирургическое лечение, в том числе лазерная и эндоскопическая хирургия и лучевое лечение дают превосходные результаты. Пятилетняя выживаемость, как сообщено выше, составляет 90-95% [57]. Было высказано предположение что затраты на лазерную хордотомию ниже, чем на лучевую терапию. В редких случаях, необходимой для спасения может в конечном счете, явиться тотальная ларингэктомия [58].

Выбор между хирургией и лучевой терапии зависит от функциональных соображений. В случае опухолей истинных голосовых складок, лучевая терапия обычно дает лучшие результаты, кроме случаев, когда возможна только подслизистая резекция. Таким образом, за исключением последнего случая, лучевую терапию следует считать стандартным лечением [59]. При опухолях стадии T_iи в отсутствие увеличенных лимфоузлов шеи, обычные схемы фракционирования лучевой терапии, составляют: дневная доза 1,8-2,0 Гр суммарная доза около 66 Гр, эта схема считается стандартной. И не возникает необходимость в облучении шеи. После окончания лучевой терапии контроль местно-региональных уровней значительно варьируется от одной анатомической области к другой. Опухоли, связанные с передней спайкой, как правило, считаются более устойчивыми к облучению, когда никаких признаков вовлечения хрящей не присутствует, но это - гипотеза, она не четко задокументирована в литературе [60, 61]. Качество речи после парциальной резекции, вместе с передней спайкой, как правило, ставится под угрозу.

Эндоскопическая лазер-хирургия в настоящее время приобретает все большую популярность. Показания и результаты имеют решающее значение и зависят от опыта хирурга. Основными преимуществами процедуры являются сохранение щитовидного хряща, который может быть барьером для рецидивов опухоли. Оптимальными кандидатами для такого лечения являются пациенты с небольшими поражениями истинных или ложных голосовых складок. Расширение на передней спайке может увеличить технические трудности, но не считается абсолютным противопоказанием. Пригодность пациента для прямой ларингоскопии (податливость шеи и адекватное открытие рта) также должна быть исследована. После эндоскопической хирургии, лучевая терапия может оставаться резервным методом для дальнейшего использования [62].

Частичная резекция гортани с ларингофиссурой является хирургической альтернативой для следующих случаев: невозможность открытия щитовидного хряща уравновешенная вовлечением структур гортани. Различные «вертикальные» резекции гортани хорошо описаны в том числе и полная

гемиларингэктомия. Передняя спайка и верхняя часть надскладочного пространства могут также быть легко резецированы [62].

Лечение этих групп пациентов более сложное из-за гетерогенности опухолей. Вероятность излечения находится в диапазоне от 50 до 85% и может быть уточнена путем деления в подгруппе T₂на T_2a(нормальная подвижность голосовых складок) и Т₂ь (нарушение подвижности голосовых складок). Пациентам с T_2a, рекомендуется лучевая терапия, а любая хирургическая операция дает худшие функциональные результаты. Несмотря на расхожие мнения в литературе, местная картина после хирургического лечения для Т₂ь немного лучше. Различия становятся незначительными, когда учитывается конечный результат, после возможной щадящей хирургии, но часто может быть необходима тотальная ларингэктомия. Поскольку конечные результаты аналогичны, оба варианта должны рассматриваться как приемлемые и выбор должен производиться совместно с пациентом. Когда основной целью пациента является снижение риска общей ларингэктомии, рекомендуется частичная резекция. Если первоочередным является сохранение голоса, рекомендуется лучевая терапия [62].

Если предполагается тотальная ларингэктомия (опухоль, поражающая истинные голосовые складки), то лучше сначала рекомендовать лучевую терапию, по крайней мере, у пациентов с хорошим общим состоянием, в таких случаях операция после лучевого лечения не представляет особого риска. План лучевого лечения должен быть соразмерно просчитан, доз превышающих 60-65 Гр следует избегать, поскольку они незначительно увеличивают уровень контроля, но возможную операцию делают критической [62].

Лечение заболеваний шеи по-прежнему спорно. Большинству прооперированных больных, послеоперационное облучение показано, при метастатическом поражении трех или более лимфатических узлов. Гистопатологические особенности, такие как вовлечение периневральной ткани, недостаточная резекция или инфильтрация тканей краев раны и экстракапсулярное распространение, метастатические аденопатии говорят о неблагоприятном прогнозе и обосновывают применение лучевой терапии в послеоперационном периоде [62].

Вероятность излечения от запущенных надскладочных опухолей составляет около 50%, и часто зависит от с шейных метастазов в 30-60% случаев. В 32% случаев, лимфоузлы вовлечены, даже если клинически выставляется No. На IV стадии опухоли в 30% случаев есть отдаленные метастазы. Запущенный рак гортани имеет вероятность излечения 30-80%, в зависимости от различных прогностических факторов, включая оптимальность выбранного лечения. Так как существует высокий процент скрытых метастазов шеи, лечение шеи обязательно [63].

Запущенные опухоли подскладочного пространства, как правило, поздно обнаруживаются поэтому часто поражаются лимфоузлы. Вероятность излечения составляет приблизительно 60% [63].

В любой ситуации, где это возможно, целью должно быть сохранение гортани. В связи с отсутствием достоверных исследований, сравнивающих

хирургию и лучевую терапию в стадиях Т3-Т4 рака гортани, выбор лечения по- прежнему спорный. Отбор пациентов может играть основную роль в результатах лечения [63].

У молодых пациентов, и если хотя бы один из черпаловидных хрящей не может быть сохранен, и если не поражено или минимально поражено подскладочное пространство, в отдельных случаях рекомендована субтотальная ларингэктомия с крико-хиоидопексией или крико-хиоидоэпиглоттопексией [63, 64, 65]. Главное преимущество этой процедуры состоит в сохранении свободных дыхательных путей с последующим закрытием трахеостомы. Недостатки операции: возможная дисфагия и низкое качество послеоперационного голоса. В редких случаях, трахеостомические отверстия не могут быть закрыты из-за стеноза дыхательных путей (стойкие послеоперационные отеки). Результаты выживаемости приведены выше, как при тотальной ларингэктомии [66].

Радикальная или модифицированная радикальная шейная диссекция так же регулярно проводится. Селективные процедуры (при делении на стадии II, III и IV), могут рассматриваться в случае N₀у пациентов. В любом другом случае, хирургическое лечение подразумевает тотальную ларингэктомию [67].

В первую очередь у прооперированных больных, послеоперационная лучевая терапия показана в случаях с крупногабаритными первичными опухолями, и/или когда имеется три или более метастатических поражения. Гистопатологические особенности, такие как вовлечение периневральной ткани, недостаточная резекция или инфильтрация тканей краев раны и экстракапсулярное распространение, метастатические аденопатии говорят о неблагоприятном прогнозе и обосновывают применение лучевой терапии в послеоперационном периоде [62].

Даже если в защиту лучевой терапии как самостоятельного лечения выступает множество авторов, уровень местного контроля с применением этого метода, как правило, ниже, чем при операции, в частности, в случаях поражения щитовидного хряща: 40-60% против 70-80%, при этом повторное лечение - операция, целесообразна только в 50% рецидивов.

Известное большое рандомизированное исследование показало, что индукционная химиотерапия, с последующей лучевой терапией больных с чувствительной опухолью может сохранить гортань в более чем 60% выживших пациентов, не ставя под угрозу выживаемость в сравнении со стандартным хирургическим лечением [49].

Недавно проведенное рандомизированное исследование показало, что возможно повышение шансов сохранения гортани у пациентов, получавших сопутствующую химиолучевую терапию, но основных данных о функциональном состоянии гортани, длительной выживаемости пока не доступны [50, 68]: как следствие, такой подход необходимо считать все еще исследуемым или подходящим для отдельных клинических случаев. Хотя ни одновременная, ни неоадъювантная химиотерапия не добавляют процент выживаемости, процедура сохранения органа должна быть предложена всем пациентам с хорошим общим состоянием - кандидатам на тотальную ларингэктомию, за исключением пациентов с большой опухолью Т4. Принимая

во внимание доступные на сегодняшний день данные, индукционная химиотерапия, с последующей лучевой терапией (у больных с чувствительностью) представляет стандартное лечение. Опухоли T₄и опухоли с трансгортанной инфильтрацией все же лучше лечатся тотальной ларингэктомией [69].

Оптимальное лечение метастатических лимфоузлов шеи является спорным, и это зависит от тактики принятой в лечебном заведении: некоторые центры регулярно выполняют диссекцию шеи, тогда как другие удерживаются от этой процедуры. Высокий уровень рецидивов и ненадежность клинического обследования свидетельствуют о большой роли запланированных диссекций шеи после консервативного лечения. C другой стороны, потенциально увеличивается хирургический риск, хотя встречаются отрицательные патологоанатомические образцы, это аргумент за выполнение диссекции шеи только в случаях остаточных ее заболеваний [69].

Большинство исследований основывались на небольшом количестве пациентов и не дифференцировали различные поражения головы и шеи. В недавней работе, изучалась роль остаточных явлений у 121 пациента с раком надскладочного пространства после диссекции шеи. Авторы пришли к выводу, что отдельные региональные рецидивы после лечения шеи составили только 7,5%. К благоприятным прогностическим факторам относятся: женский пол, быстрый и полный ответ [70].

В целом, большинство местно-региональных рецидивов наблюдаются в течение первого года лечения. Местные рецидивы, как правило, реже чем региональные рецидивы. Предпочтительное лечение, как правило, тотальная резекция гортани. Сообщалось, что после местного и/или регионального рецидива 67% пациентов с поздними стадиями рака гортани леченые индукционной химиотерапией и лучевой терапией стали кандидатами на операцию. Вероятность излечения составляет около 50%. Если пациент не получал лучевую терапию, она может представлять собой выбор в лечении. Одновременное применение химиотерапии по-прежнему исследуется [71].

Если рецидив произошел на нелеченой шее, стандартным лечением является диссекция шеи, лучевая терапия в отдельных случаях. Если рецидив на шее произошел после надлежащим образом выполненной диссекции, прогноз обычно неблагоприятный и долгосрочная выживаемость, достигается только в 5% случаев [71 ].

Если рецидивы на предварительно оперированной шее после лучевой или химиолучевой терапии, то возможен хороший местный контроль, в случаях маленьких опухолей и без экстракапсулярного распространения. Эти условия соблюдаются нечасто [71].

Когда появляется вторая первичная опухоль головы и шеи, лечение, хирургическое и/или лучевое должно быть смоделировано в соответствии C предыдущей обработкой. Когда рак появляется в удалении от предыдущей карциномы, лучевая терапия, по показаниям, может поставляться с соответствующими схемами. Химиотерапия, в настоящее время, не является стандартным лечением для вторичной профилактики опухолей верхнего отдела

пищеварительного тракта [72].

Характер лечения пациентов с метастатическим поражением, в большинстве случаев паллиативный. Только в некоторых отдельных случаях может быть достигнуто излечение. Риск отдаленных метастазов низок на данный момент, но выше чем 30% при развивающихся или регионально распространенных опухолей [72].

Стандартным вариантом лечения метастазов является применение химиопрепаратов цисплатина. Химиотерапия имеет только паллиативный характер, ожидаемый ответ не превышает 40-70% пациентов, и даже меньше, полный ответ наблюдается у одного пациента из пяти. Пациенты, перенесшие менее обширную лучевую терапию и без предварительной химиотерапии, с длинным доклиническим периодом и те, кто переживает свой первый рецидив, имеют наибольшие шансы получить эффект от лечения. Средняя продолжительность до полного ответа составляет около 7-8 месяцев, и до частичного ответа 3-4 месяца. Гипотеза о том что опухолевый ответ коррелирует с повышением качества жизни не имеет оснований и была опротестована в рамках соответствующих клинических испытаний. В этих случаях, рекомендуется комбинированное лечение, у больных в удовлетворительном состоянии [73, 74, 75]. Предполагается что при полихимиотерапии скорость ответа быстрее чем при монохимиотерапии, хотя выживаемость как правило, не изменена. Существует ряд доказательств, что химиотерапия может улучшить выживаемость у этих пациентов [76].

У пациентов с плохим общим состоянием можно получить ответ от монохимиотерапии. Пациенты с неполным ответом после первой терапии или пациенты с рецидивом, хуже реагируют на лечение. Этим пациентам, подходит адекватная поддерживающая терапия, а химиотерапия не рекомендуется. Эффективность применения таксоидов в качестве монотерапии или в комбинации не была доказана [76].

Хирургическое лечение метастазов можно предпочесть тогда, когда прошло долгое время до появления отдаленного метастаза (3 года). Если возникает вторая первичная опухоль головы и шеи далеко от предыдущей карциномы, расположения полей облучения должно быть модулировано в

соответствии с полями первого облучения, во избежание дублирования облучения радио-чувствительных структур, таких как спинной мозг или хрящи гортани [79].

Не только после консервативной хирургии, но и после полного курса облучения с химиотерапией или без осложнением может быть аспирационная пневмония, длительная дисфагия и одышка которые могут значительно задержать деканюляцию. В некоторых случаях необходимо устанавливать гастральный зонд [79].

Качество жизни измеренное с помощью специфических и утвержденых инструментов показывает, что пациенты после ларингэктомии имеют худшие результаты по сравнению с теми, которые не претерпели удаление органа. На таких пациентов также были больше финансовые затраты. После ларингэктомии и/или лучевой терапии пациенты жаловались на усталость, боль и потерю аппетита. Типичными симптомами после лучевой терапии являются сухость во рту, и кашель с вязкой мокротой [79].

Также зарегистрирован повышенный риск ишемического инсульта у пациентов после лучевой терапии на шее [80].

Наблюдение за пациентами с опухолями головы и шеи направлены на раннее выявление местно-регионального рецидива и обнаружение второй первичной опухоли, это строится на предположении, что раннее выявление как рецидива так и второй опухоли, вероятнее может быть излечено. Вторая злокачественная опухоль в данной популяции пациентов развивается с постоянной вероятностью примерно 3-6% в год. Врачу придется в основном искать признаки местных и отдаленных рецидивов; самый высокий риск рецидива прогнозируется в течение 3 лет после завершения лечения [81].

Наблюдение включает тщательное клиническое исследование как первичного очага, поскольку у значительного числа больных могут быть локальные рецидивы, так и мягких тканей вокруг шейных лимфоузлов, потому что изолированные рецидивы лимфатических узлов могут быть прооперированы. В общей популяции больных опухолями головы и шеи рецидивы развиваются примерно в 30%. Две трети из них рецидивируют в течение первых 2-х лет и примерно 10% в течение третьего года наблюдения. В около 60% случаев рецидивов пациент приходит с жалобами, а в остальных рецидивы имеют только объективные признаки. Пациенты с рецидивами на месте первичной опухоли могут быть излечены в примерно 40% случаев, особенно в случаях после лучевой терапии или нетотальной хирургии. Региональные рецидивы происходят приблизительно в 15% случаев; треть из них могут быть вылечены хирургическим методом [81].

Первое обследование ЛОР врача должно быть выполнено через 2-3 месяца после завершения лечения. Следующие осмотры должны быть запланированы через каждые 2-3 месяца в течение первых 2 лет, затем каждые 4-5 месяцев на третий год и один раз в год после третьего года [81, 82, 83, 84]. Наблюдение должно также включать радиологические исследования (КТ, MPT) для оценки ответа опухоли на лечение. Роль ПЭТ в наблюдении больных раком головы и шеи недавно была высоко оценена, поскольку по сравнению с обычными

изображениями, есть данные о наличии рецидива заболевания, особенно после лучевого лечения [85].

После химиолучевого лечения, лабораторные тесты дадут представление о состоянии костных краев, печени и почках, а также функции щитовидной железы. Поскольку потенциал развития второй опухоли высокий, даже при отсутствии каких-либо признаков или симптомов, обзорная рентгенография органов грудной клетки проводится 1 раз в год, даже если рентген-картина нормальная. Другие исследования, такие как эзофагоскопия выполняются по показаниям. Рентгенологические исследования других органов возможного метастазирования, таких как печень и кости, не улучшает выживаемость пациентов [86, 87].

Таким образом, обзор литературных источников показал, что рак гортани составляет в структуре онкопатологии 65-70% от общего числа злокачественных опухолей верхних дыхательных путей. Наиболее высокие показатели заболеваемости отмечаются между 50 и 69 годами. Рак гортани занимает до 60% среди больных с онкопатологией ЛОР-органов, причем мужчины болеют чаще женщин, особенно, начиная с 40 лет и старше. Мужчины болеют гораздо чаще, чем женщины [70].

Если при ранних стадиях рак гортани довольно успешно лечится лучевой терапией, то при более запущенных формах болезни в большинстве случаев лечение бывает калечащим. Значительный контингент больных обращается к онкологам уже при III стадии болезни, а это существенно затрудняет проведение радикального лечения с сохранением целостности органа. Так, у 60-62% больных раком гортани III стадии уже определяются регионарные метастазы [72].

Выживаемость больных раком гортани I и II стадии после лучевой терапии или хирургического лечения достигает 15-90%, а при III стадии проведение лучевой терапии и операции позволяет добиться 5-летней выживаемости всего у 60-67% [68].

Все вышеизложенное показывает, что проблема лечения больных раком гортани остается актуальной и в настоящее время, разработка новых методов комбинированного лечения, ранней диагностики и профилактики дает возможность полноценной реабилитации больных раком гортани.