ГЛАВА XIX РАК ПОЧКИ

Профессор Борота А.В., доцент Кудряшев А.Г.

Введение

Впервые опухоль почки, обнаруженную им при вскрытии, описал Konig в 1826г. В настоящее время опухоли почки у взрослых составляют 2 - 3% среди всех опухолевых заболеваний, а среди злокачественных новообразо­ваний органов мочеполовой системы занимают 3 место, несколько уступая по частоте раку предстательной железы и мочевого пузыря.

Заболеваемость

В последние годы отмечается значительный рост заболеваемости (РП), при этом мужчины заболевают почти в 2 раза чаще женщин. Так в Финлян­дии этот показатель составляет, соответственно - 11,8 и 6,4 на 10000 жите­лей, в Германии - 12,2 и 5,5; в США - 6,0 и 2,5; в Бельгии - 6,1 и 4,4; в Великобритании - 4,4 и 2,2; в Австрии - 13,9 и 7,7; Греции - 4,2 и 1,5; Испа­нии - 5,3 и 1,9, в России - 8,3 и 4,3; в Белоруссии - 11,0 и 5,2; в Казахстане - 5,5 и 1,3; в Азербайджане 3,1 и 1,5 на 100 тыс. взрослого населения. Средний возраст больных составляет около 60 лет: 59,3 у мужчин и 61,8 у женщин.

В Украине за последние 7 лет (1999 - 2005гг.) заболеваемость РП увели­чилась на 23,8%.(c 8 до 9,8%). Наибольшие показатели заболеваемости за­регистрированы в г. Севастополе - 18.3, наименьшие в Черновицкой обла­сти - 6,1 на 100 тыс. населения. Неутешительно выглядит и показатель од­ногодичной летальности в Украине, в течении года умирают 27.5% забо­левших. При этом специальному лечению подвергаются 68,4% больных (50,7% хирургическому и 35,7% комплексному).

Этиология рака почки

По современным представлениям РП является полиэтиологичным за­болеванием, на возникновение которого влияют генетические, гормональ­ные, химические, иммунологические и другие факторы. В 1947 г. W. Matteus доказал влияние гормонального фактора. Он вызывал РП у эксперименталь­ных животных вводя им гормональный препарат стильбестрол.

На сегодняшний день доказано, что курение табака является одним из наиболее значимых факторов риска развития различных злокачественных новообразований и, в том числе, РП. Риск появления опухоли почки у куриль­щиков обеих половых групп возрастает с 30 до 60% по сравнению с некурящим населением. При отказе от курения вероятность развития заболевания снижа­ется. По данным международных многоцентровых исследований, в течение 25 лет после отказа от курения риск появления РП снижается на 15%.

Во многих исследованиях подтверждено неблагоприятное влияние чрез­мерной массы тела на вероятность развития РП. Ожирение приводит к уве­личению частоты заболеваемости почечно-клеточным раком на 20%. Коле­бание веса, а также значительное увеличение массы тела у взрослых явля­ются независимыми факторами риска развития данной патологии. Меха­низм влияния ожирения на развитие РП до сих пор не ясен. Возможно, это связано с увеличением концентрации эндогенных эстрогенов или с прояв­лением биологической активности инсулиноподобных факторов роста.

В нескольких эпидемиологических исследованиях было отмечено увели­чение риска развития рака почки у больных артериальной гипертензией на 20%. Однако вопрос, является - ли причиной развития почечно-клеточного рака собственно гипертензия или развитие опухоли потенцируется примене­нием разнообразных гипотензивных препаратов - остается неясным.

Многие авторы связывают возникновение почечно-клеточного рака с ис­пользованием диуретических препаратов. Риск развития опухоли у больных, получавших мочегонные средства по различным показаниям, составляет более 30%. Установлено, что в значительной степени риск развития РП увеличивают препараты, содержащие амфетамин. Имеются немногочисленные литератур­ные сообщения о том, что вероятность возникновения опухоли почки увеличи­вает прием анальгезирующих средств содержащих фенацетин.

В больших эпидемиологических исследованиях не было выявлено дос­товерного увеличения частоты заболеваемости РП у больных мочекамен­ной болезнью и пациентов с кистами почек. В то же время отмечен повы­шенный риск развития почечно-клеточного рака при терминальной стадии хронической почечной недостаточности.

В ряде работ отмечается увеличение заболеваемости почечно-клеточ­ным раком у больных, страдающих сахарным диабетом. Однако показатели смертности от рака почки в данной группе аналогичны таковым в популя­ции. Тесная взаимосвязь между сахарным диабетом, ожирением и гипер­тензией затрудняет оценку истинного влияния каждого из этих заболева­ний на частоту развития опухолей почки.

Возможное патогенетическое влияние гормональных факторов на раз­витие РП доказано на животных моделях: например в здоровой и опухоле­вой тканях почки у животных выявлены рецепторы половых гормонов, имеются также данные о возможности развития эстроген-индуцированной аденомы и карциномы почки у хорьков.

В эпидемиологических исследованиях отмечена определенная корреля­ция частоты возникновения РП с употреблением мяса, растительных продук­тов, а также маргарина и масла. Однако достоверного влияния конкретных продуктов питания на заболеваемость почечно-клеточным раком не выявле­но. Возможно, патогенетическое значение имеют не сами исходные продук­ты, а вещества, образующиеся при приготовлении пищи или содержащиеся в ней. Доказанным канцерогенным эффектом обладают, в частности, гетеро­циклические амины, вырабатывающиеся при высокотемпературной обработке мяса. Употребление овощей и фруктов, по данным большинства авторов, спо­собствует снижению риска развития РП. Влияние употребления алкоголя, кофе и чая на заболеваемость опухолями почки не изучено.

Почечно-клеточный рак не считается профессиональным заболевани­ем. Однако, опубликованы данные о повышенном риске его развития у лиц, занятых в ткацком, резиново-каучуковом, бумажном производстве, имею­щих контакт с промышленными красителями, нефтью и ее производными, промышленными ядохимикатами и солями тяжелых металлов.

Анатомия почек

Почки являются парными органами и располагаются в забрюшинном пространстве на уровне 12 грудного и 1 и 2 поясничных позвонков, причем левая достигает 11 позвонка. Правая почка прилежит к нижнему краю пече­ни, вертикальному колену 12-перстной кишки, восходящей кишке и нижней полой вене. Левая почка прилежит к нижней поверхности селезенки, хвос­ту поджелудочной железы, нисходящей кишке и аорте.

Почки покрыты собственной капсулой, затем паранефральной жировой клетчаткой. Снаружи находится фиброзная капсула (фасция Герота).

Кровоснабжение почек осуществляется почечными артериями отходя­щими непосредственно от аорты и впадающими в почки в области их во­рот. Отток крови осуществляется по почечным венам которые выходят из ворот почки и впадают в нижнюю полую вену. Почечная артерия справа проходит под полой веной, а почечная вена слева проходит над аортой. Следует иметь в виду то, что у 1/3 людей имеются дополнительные почеч­ные сосуды располагающиеся чаще ниже почечной ножки.

Почечная лоханка располагается по задней поверхности почек, причем в 1/3 случаев она находится внутри почки. Мочеточники отходят от самой глубокой части лоханок, проходят в забрюшинном пространстве, пересека­

ют общие подвздошные артерии выше их бифуркации и впадают в зад­нюю стенку мочевого пузыря, располагаясь внутристеночно на протяже­нии 1 см. На своем протяжении мочеточник имеет 3 физиологических су­жения: у места выхода из лоханки, в месте прохождения над подвздошными артериями и в области впадения в мочевой пузырь.

Лимфоотток от почек осуществляется по лимфатическим сосудам к уз­лам, расположенным в воротах почки и далее к паракавальным и ретрока­вальным узлам справа и к ретро- и параортальным и аортокавальным лим­фоузлам слева. При метастатическом поражении лимфоузлов отток лимфы изменяется и направляется по другим лимфатическим путям.

Доброкачественные новообразования почек. К доброкачественным опухолям почек относятся аденомы, липомы, фибромы, лейомиомы, ангио­мы, гемангиомы, лимфангиомы.

Морфологическая классификация рака почки (2002г.)

Современные классификации опухолей почки учитывают данные мор­фологических, цитогенетических и молекулярных исследований и выделя­ют пять видов РП:

- светлоклеточный — 60-68%.

- хромофильный (папиллярный) - 7-14%.

- хромофобный - 4-10%.

- онкоцитарный - 2-5%.

- рак собирательных протоков - 1-2%.

Метастазирование рака почки

Рак почки метастазирует гематогенным и лимфогенным путем. На мо­мент установления диагноза метастазы обнаруживаются у 25% пациентов. Следует отметить, что наличие лимфогенных метастазов является небла­гоприятным прогностическим фактором, средняя продолжительность жиз­

ни этих больных составляет всего 6 - Имес, и только 10% из них живут более 2 лет.

Локализация лимфогенных метастазов определяется анатомическими осо­бенностями лимфооттока. При опухолях правой почки в первую очередь пора­жаются ретрокавальные, аортокавальные, латерокавальные и превакавальные лимфоузлы. Перекрестное метастазирование отмечается редко и практически всегда сочетается с наличием гомолотеральных лимфогенных метастазов.

Лимфогенные метастазы опухолей левой почки преимущественно поража­ют парааортальные лимфоузлы, поражение аортакавальных и контралатераль­ных лимфатических узлов отмечается редко. Иногда, при отсутствии метастазов в регионарных лимфоузлах, выявляется поражение отдаленных лимфоузлов.

Приблизительно у 30-50% больных в различные сроки после нефрэкто­мии появляются отдаленные метастазы. Прогноз в этой группе пациентов несколько лучше, но 5-летняя выживаемость не превышает 9%. По данным Saitoh et al. (1982), наиболее часто отдаленные метастазы поражают легкие - 76%, лимфатические узлы - 64%, кости - 43%, печень - 41%, эпсилатераль- ный-19% и контралатеральный надпочечник -11,5%, контрлатеральная почка - 25%, головной мозг - 11,25%. Солитарные метастазы или метастатическое поражение только одного органа имеют место всего в 8 - 11% случаев.

Говоря о течении метастатического процесса при РП, нельзя не упомя­нуть о случаях спонтанной регрессии и стабилизации опухоли. Спонтанная регрессия отмечена у 0,4 - 0,8% больных РП. В подавляющем большинстве случаев это касается регрессии легочных метастазов. Стабилизация болезни, определяемая как отсутствие роста и появления новых метастазов, наблюда­ется чаще - у 20-30% больных. С такой же частотой отмечается стабилизация заболевания (отсутствие роста первичной опухоли) у больных РП без отда­ленных метастазов. Этот феномен должен учитываться при решении вопро­са о хирургическом или системном лечении больных с высоким риском, кото­рые в действительности могут прожить больше без всякого лечения.

TNM классификация рака почки

Почечно-клеточный рак характеризуется весьма вариабельным клини­ческим течением, что обусловлено генетической гетерогенностью и морфо­логическим разнообразием данной группы опухолей.

Клиническая классификация почечно-клеточного рака (2002г.)

Т - первичная опухоль

Т - первичная опухоль не может быть оценена;

Т₀-нет данных о первичной опухоли;

Т - опухоль не более 7см в наибольшем измерении, ограниченная почкой;

Т₃ опухоль распространяется в крупные вены, или инвазирует надпо­чечник, или окружающие ткани, но не выходит за пределы фасции Герота;

T_3a- опухолевая инвазия надпочечника или паранефральной клетчатки в пределах фасции Герота;

T_3b- опухоль распространяется в почечную вену или нижнюю полую вену ниже диафрагмы;

T_3c- опухоль распространяется в нижнюю полую вену выше диафрагмы или инвазирует ее стенку;

Т₄ - опухоль распространяется за пределы фасции Герота.

N - регионарные лимфатические узлы

N - регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены;

N_o- нет метастазов в регионарных лимфатических узлах;

N₁- метастаз в одном регионарном лимфатическом узле;

N, - метастазы более, чем в одном регионарном лимфатическом узле.

М — отдаленные метастазы.

M_χ- отдаленные метастазы не могут быть оценены;

М_о - нет отдаленных метастазов;

M₁— отдаленные метастазы.

Критерии р TNM (патологоанатомическая классификация):

рТ, pN, рМ критерии соответствуют T,N и М критериям.

Критерий G (гистопатологическая градация):

G_χ- степень дифференцировки не может быть оценена;

G₁- высокодифференцированная опухоль;

G₂- умереннодифференцированная опухоль;

G_{3 4}- низкодифференцированная /недифференцированная опухоль.

Группировка РП по стадиям

Факторы прогноза. Определение факторов, позволяющих составить индивидуальный прогноз и выработать оптимальную тактику лечения боль­ных РП, является одним из важнейших направлений современной онкоуро­логии. Среди этих факторов можно выделить клинические, патоморфоло- гические, гистопатоморфологические, генетические, факторы ангиогенеза.

Клинические факторы

Прогностически неблагоприятным являются:

• Общее тяжелое состояние больного.

• Наличие клинических симптомов заболевания на момент установления диагноза.

• Снижение массы тела более чем на 10%.

• Анемия.

• Гиперкалиемия.

• Гипоальбуминемия.

• Повышения уровня щелочной фосфатазы сыворотки крови.

Такие признаки как, возраст, пол и национальность не оказывают достоверного влияния на прогноз.

Патоморфологические факторы

• Стадия опухолевого процесса (Т), отражающая анатомическую распро­страненность новообразования, является наиболее значимым фактором про­гноза при раке почки. Пациенты с опухолью, ограниченной почкой, имеют лучший прогноз. Инвазия за пределы капсулы Герота (T_3a) уменьшает выжи­ваемость на 27%, наличие опухолевого тромбоза почечной и нижней полой вен - снижает выживаемость на 40%.

Выживаемость больных раком почки в зависимости от стадии Т (по данным Давыдова М.И., Матвеева В.Б.)

• Опухолевая инвазия в коллатеральные вены и капилляры также явля­ется неблагоприятным фактором прогноза.

• Наличие метастазов в лимфатических узлах свидетельствует о плохом прогнозе (5 летняя выживаемость 5 - 30%). При наличии отдаленных мета­стазов (M₁) стадия Т прогностического значения не имеет.

• Одним из наиболее важных прогностических факторов является воз­можность радикального удаления всех определяемых метастазов. Поэтому большая продолжительность жизни диссеминированном почечно-клеточ­ном раке наблюдается при метахронном появлении метастазов и солитар­ных опухолевых очагах, локализующихся в одном органе.

Гистопатоморфологические факторы

• Степень дифференцировки опухоли является независимым фактором прогноза, занимающими второе место по значимости после стадии заболе­вания: 5-летняя выживаемость пациентов с опухолями G₁составляет 76%, G₂- 72%, G₃- 51%, G₄- 35%.

• Плоидность ДНК коррелирует с целлюлярной кинетикой почечно-кле­точного рака: в диплоидных опухолях отмечается более низкий уровень фрак­ции клеток, находящихся в S-фазе, а также более продолжительное время удвоения опухоли, чем в анеуплоидных клонах, что ассоциировано с благо­приятным прогнозом.

• Митотический индекс опухоли связан с выживаемостью больных ра­ком почки, установлено, что при наличии менее 1 митоза на 10 полей зре­ния при малом увеличении, 10-летняя выживаемость достигает 67%, при большем количестве митозов - снижается до 1 - 16%.

Генетические факторы

Современная классификация рака почки учитывают не только морфо­логические, но и цитогенетические особенности опухоли, которые обуслов­ливаю различное клиническое течение.

• Традиционный (не папиллярный) рак имеет более высокий метаста­тический потенциал и отличается худшей выживаемостью по сравнению с папиллярной и хромофобной формами. Этот вид опухоли составляет 75% всех эпителиальных опухолей почки и характеризуется наличием делеции хромосомы Зр.

• Рак собирательных протоков, составляющий 1-2% всех случаев по­чечно-клеточного рака, является агрессивной опухолью с высоким метаста­тическим потенциалом.

Факторы ангиогенеза

Ангиогенез является важнейшим фактором, определяющим прогрессию опухоли и оказывающим влияние на прогноз больных почечно-клеточным раком. Существенную роль в развитии опухоли играет сосудистый эндоте­лиальный фактор роста - VEGF. В настоящее время проводятся исследова­ния, посвященные изучению прогностической роли других факторов: ФНО- альфа, фактора роста фибробластов (bFGF) и ингибиторов ангиогенеза (ангиостатина, ФРО-бета).

Клинические проявления рака почки

Классическая триада симптомов рака почки: боль, гематурия, пальпи­руемая опухоль - в настоящее время встречается редко. В большинстве слу­чаев в начальных стадиях заболевание протекает бессимптомно.

Появление микро- и макрогематурии следует расценивать как наи- болееранний симптом РП, указывающий на необходимость обследования больных на предмет выявления опухоли почек, тем более, что современные методы диагностики позволяют выявлять опухоли до 0,5 см в диаметре.

К сожалению, выраженные клинические проявления заболевания воз­никают, главным образом, на поздних стадиях. Среди местных симптомов наиболее часто отмечаются боль и гематурия.

Боли в пояснице и животе возникают при инвазии или сдавлении рас­тущей опухолью окружающих структур, а также при почечной колике, обус­ловленной закупоркой мочеточников сгустками крови. Острая боль может быть также следствием кровоизлияния в опухоль или ее разрыва с последу­ющим формированием заброшенной гематомы.

Пальпируемая опухоль - третий местный симптом рака почки, кото­рый бывает положительным у 12-15% пациентов на момент установления диагноза. Опухоль пальпируется через переднюю брюшную стенку глубоко в подреберье. Пальпация более эффективна при бимануальном исследова­нии, когда одной рукой надавливают сзади, а другой выполняют глубокую пальпацию спереди.

Варикоцеле отмечается у 2 - 3% больных, как довольно редкий симп­том, главным образом при сдавлении нижней полой вены (НПВ).

Артериальная гипертензия - непостоянный симптом (вызывается сдавлением сегментарных артерий, окклюзией мочеточника, метастазами в головной мозг, формирование артериовенозных шунтов или повышенной секрецией опухолью ренина) наблюдается у 15% больных раком почки.

Синдром сдавления нижней полой вены (отеки ног, варикоцеле, расшире­ния подкожных вен брюшной стенки, тромбоз глубоких вен нижних конечнос­тей, протеинурия) развивается у 50% больных при опухолевом тромбозе НПВ или при ее сдавлении опухолью или увеличенными лимфатическими узлами.

РП часто сопровождается развитием, так называемых, паранеопласти- ческих синдромов, наблюдаемых более чем у половины больных. Нормаль­ная почечная паренхима продуцирует разнообразные биологически актив­ные вещества (эритропоэтин, ренин, простациклины, тромбоксаны и т.д.). Наличие опухоли может приводить к их повышенной секреции или к про­дукции таких гормонов, как паратгормон, инсулин, глюкагон. В результате у пациентов могут возникать артериальная гипертензия, эритроцитоз, ги­перкальциемия, гипертермия и др. Появление вышеуказанных симптомов может быть единственным проявлением заболевания и должно насторажи­вать врача в отношении возможного опухолевого поражения почек. После ра­дикального удаления опухоли паранеопластические проявления, как правило, исчезают, но могут возникнуть вновь при рецидивировании или продолже­нии болезни. Таким образом, клинические проявления паранеопластического синдрома моїут быть использованы также и для мониторинга заболевания.

Редкой формой паранеопластического синдрома(1,7%) является амило­идоз. Сохраняющийся после нефрэктомии амилоидоз является крайне не­благоприятным фактором прогноза.

В некоторых случаях при РП развиваются признаки печеночной недо­статочности при отсутствии метастатического поражения печени: у боль­ных отмечается гипоальбуминемия, повышение щелочной фосфатазы, лей­копения, лихорадка, возможно появление очагов некроза печеночной па­ренхимы (синдром Штафера). Восстановление функции печени после не- фректомии является благоприятным прогностическим признаком.

Особое место в клинической картине РП занимают симптомы, обуслов­ленные развитием метастазов, так как более 25% больных на момент уста­новления диагноза уже имеют отдаленные метастазы. При метастатичес­ком поражении легких появляются кашель и кровохарканье. Костные мета­стазы могут манифестировать болевым синдромом, развитием патологи­ческих переломов, компрессией спинного мозга, появлением пальпируемой опухоли. Поражение головного мозга сопровождается быстрым появлени­ем и нарастанием неврологической симптоматики. Множественные мета­стазы в печень могут проявляться желтухой.

Как правило, появление общих симптомов: анемия, высокая СОЭ, по­теря аппетита, похудание, слабость - является признаком распространенно­го опухолевого процесса.

Диагностика и стадирование рака почки

В результате проявления современных неинвазивных диагностических методов, таких как УЗКТ, PKT, МРТ, алгоритм обследования больных РП изменился. Зачастую опухоли почки обнаруживают случайно при ультра­звуковой компьютерной томографии (УЗКТ), выполняемой по поводу дру­гого заболевания. Несмотря на высокую диагностическую ценность УЗКТ последняя всегда должна быть дополнена рентгеновской КТ, которая в на­стоящее время является основным методов диагностики объемных образо­ваний почки.

Алгоритм диагностики опухолей почки

Выделительная урография исторически являлась первым рентгеноло­гическим методом диагностики, позволяющим объективно установить на­личие опухоли почки. В настоящее время эта методика используется чаще как дополнительный метод исследования.

Для диагностики и стадирования широко применяются УЗИ, компью­терная томография (в том числе спиральная КТ), рентгенография легких.

Радиоизотопное сканирование скелета показано при наличии болей в ко­стях и повышении уровня щелочной фосфатазы.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) выполняется больным с ал­лергией на йодсодержащие контрастные вещества, хронической почечной недостаточностью, опухолевым тромбозом Ш1В, а также для подтверждения наличия костных метастазов. Радионуклиднаяренография выполняется для оценки функционального состояния пораженной и здоровой почек, что мо­жет иметь большое значение для решении вопроса о тактике лечения.

Алгоритм программы стадирования рака почки

Экскреторная урография в настоящее время реже применяется для ди­агностики РП, чаще для оценки функции контралатеральной почки. Харак­терными признаками объемного образования считаются:

- увеличение размеров почки:

- деформация контуров;

- наличие кальцификатов;

- деформация чашечно-лоханочной системы;

- «ампутация» одной из нескольких чашечек;

- медиализация мочеточника.

Если диагноз опухоли почки был установлен при ультразвуковой или рентгеновской компьютерной томографии, экскреторная урография не дает дополнительной информации для стадирования. Однако это исследование показано больным с макрогематурией для дифференциальной диагностики с папиллярными образованиями верхних мочевыводящих путей.

Ультразвуковая компьютерная томография почек, с использовани­ем 3,5 и 5-МНг линейных датчиков, в настоящее время является основным методом первичной диагностики рака почки. Метод позволяет не только диагностировать объемное образование почки, но и провести дифференци­альный диагноз между простой или комплексной кистой и солидной опухо­лью. Несомненными достоинствами метода являются также его низкая сто­имость, отсутствие побочных эффектов и возможность использования с целью скрининга РП. Относительными недостатками УЗИ являются зави­симость результатов от квалификации врача, недостаточно хорошая визуа­лизация почек у тучных больных и при метеоризме. Точность УЗКТ в выяв­лении малых (