ГЛАВА XX РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Академик АМН Украины, профессор Бондарь Г.В., профессор Борота А. В., профессор Семикоз Н. Г.

Введение

Рак мочевого пузыря (РМП) до настоящего времени остается одной из ак­туальнейших проблем онкоурологии, ряд вопросов которой не решены до конца.

Заболеваемость раком мочевого пузыря продолжает неуклонно расти. При этом риск развития заболевания может варьировать в различных реги­онах в 10 раз. Мужчины болеют в 2,5 - 6 раз чаще женщин. Основную массу опухолей мочевого пузыря составляют эпителиальные опухоли. Они разде­ляются на доброкачественные (папилломы) и злокачественные (переходнок­леточный, сосочковый, плоскоклеточный рак и аденокарцинома).

Для рака мочевого пузыря особенно характерно нарастание заболевае­мости с возрастом: опухоли почти не выявляются у людей моложе 35 лет, однако после 65 лет вероятность их появления резко увеличивается.

Среди заболевших РМП летальный исход, обусловленный основным заболеванием отмечается всего у 20 - 25% пациентов. Этот относительно благоприятный показатель объясняется тем, что в 70 - 80% случаев, РМП диагностируется на неинвазивных стадиях. У остальных больных опухоль характеризуется инфильтративным ростом уже при ее выявлении, что ука­зывает на неблагоприятный прогноз в течении заболевания.

Эпидемиология

РМП занимает 6-е место структуре онкологических заболеваний (11,4 на 100 тыс. населения), 3-є место среди урологической и 2-е место среди онко- урологической патологии (50% и 72 % соответственно). Заболеваемость мужского населения превышает таковую у женщин в 4 раза. Количество боль­ных раком мочевого пузыря возрастает каждые 5 лет больше чем на 20%, и по прогнозам будет расти в том же темпе. Жители развитых стран, особен­но представители белой расы, страдают в наибольшей степени, так в США и Западной Европе заболеваемость РМП в 2 - 3 раза превышает среднеми­ровые показатели и в 10 раз выше, чем в Восточной Европе и Азии.

В Украине в настоящее время на учете находится 24 тыс. больных раком мочевого пузыря и прогнозируется увеличение заболеваемости до 2010 г. в 1,4 раза, а смертности - в 2,8 раза.

Этиология

Выделяют экзогенные и эндогенные (генетические) факторы риска раз­вития РМП. К экзогенным факторамриска относятся следующие:

- воздействие производственных вредностей;

- курение;

-Хроническое воспаление;

- Ятрогенное воздействие.

Производственные вредности. Рак мочевого пузыря является одним из первых онкологических заболеваний, для которых была достоверно проде­монстрирована взаимосвязь с работой на вредном производстве. Установле­на повышенная заболеваемость среди рабочих, связанных с производством красителей, у работников резиновой и текстильной промышленности. Счи­тается, что наиболее значимым звеном в патогенезе «профессионального» рака мочевого пузыря является контакт с канцерогенами из группы ароматических аминов и их производных (бензидин, бета-нафтиламин, 4-аминобифенил, нитрозоамины). В настоящее время, благодаря повсеместному внедрению правил техники безопасности, направленных на уменьшение контакта с ари- ламинами индустриального происхождения, уровень заболеваемости РМП, сопряженной с вредным производством, заметно снижается.

Курение является одной из основных причин возникновения РМП, вли­яние которой значительно возросло в последние годы. Риск развития рака мочевого пузыря у курильщиков примерно в 20 -30 раз выше по сравнению с некурящими.

Влияние ароматических аминов, которые входят в состав табачного дыма, на негативные последствия курения, в недавнем прошлом расценивалось как умеренное по сравнению с полициклическими углеводородами (ПАУ). Однако, начиная с 80-х годов XX столетия, в развитых странах наблюдается вытеснение «крепких»сортов сигарет так называемыми «легкими» разно­видностями табачных изделий («light», «superlight» и т.д.). Последние дей­ствительно характеризуются низкой концентрацией смол и уменьшенным содержанием ПАУ в табачном дыме, при этом содержание предшественни­ков ароматических аминов в подобных модифицированных сигаретах оста­ется прежним.

Хроническое воспаление. Воздействие хронического воспаления, отча­сти связанного с вторичными бактериальными инфекциями мочевого пу­зыря, также является фактором риска возникновения РМП. Многие из ус­ловно патогенных бактерий, активизирующиеся вследствие хронического цистита, способны образовывать нитрозосоединения, которые являются мощными канцерогенами. Наиболее классическим примером вялотекущего воспалительного процесса является мочеполовой шистосоматоз, чрезвычай­но распространенный в странах Ближнего Востока, особенно в Египте.

Ятрогенные воздействия. К сожалению, многие случаи РМП сопря­жены с предшествующими лечебными мероприятиями. В частности, уста­новка постоянных катетеров, приводящая к хроническому раздражению и воспалению уротелия, способствует образованию плоскоклеточных карци­ном мочевого пузыря. Другим известным ятрогенным фактором риска яв­ляется терапия цитостатическими препаратами из группы циклофосфами­дов. Они заметно увеличивают вероятность возникновения переходнокле­точных форм рака, что, связано с их прямым мутагенным воздействием на стенку мочевого пузыря.

Терапевтическое облучение органов малого таза также увеличивает риск развития рака в 1,5 -4 раза.

Эндогенные генетические факторы риска возникновения РМП вклю­чают две группы:

- наследственные раковые синдромы;

- нормальные вариации генома.

Наследственныераковые синдромы. Рак мочевого пузыря не входит в состав основных раковых синдромов, поэтому семейная предрасположен­ность к этому заболеванию наблюдается редко. Существует лишь одно ис­ключение - риск развития РМП значительно повышен у больных с синдро­мом наследственного неполипозного рака толстой кишки (hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC), который проявляется преимуществен­но опухолями желудочно-кишечного тракта и эндометрия.

Нормальные вариации генома. Установлено, что в формировании ин­дивидуальной предрасположенности к РМП могут играть существенную роль не столько мутации, сколько нормальные вариации генетических пос­ледовательностей - генные полиморфизмы. В частности, риск развития рака значительно повышается при недостаточности трансфераз, инактивирую­щих ароматические амины. Примечательно, что неблагоприятный эффект генных вариаций наблюдается преимущественно у тех людей, которые дей­ствительно подвергаются ощутимому воздействию ароматических аминов (в первую очередь, курильщики). В то же время, перечисленные полимор­физмы являются нейтральными для остальной популяции.

Молекулярная патология при раке мочевого пузыря

Одним из относительно специфических для РМП явлений представля­ется активация онкогена HRAS1, происходящая вследствие точечных мута­ций в кодонах данного гена. Повреждения HRAS1 наблюдаются примерно в 20 -50% РМП.

Другим характерным для РМП событием являются делеции хромосомы 9. Их патологическое значение, вероятно, связано с инактивацией ряда генов,

ответственных за контроль клеточного цикла (в частности, наблюдаются повреждения генов CDKN2A (MTSl,pl6)π INK4B (pl4ARF∕pl5)).

Значение делеций других хромосомных локусов при РМП менее понят­но. Предполагается, что делеции короткого плеча хромосомы 17 происходят в ходе прогрессии неинвазивных опухолей мочевого пузыря в инвазивные. На более поздних стадиях прогрессии РМП увеличивается встречаемость делеций хромосом 3,11,13 и 18. Считается, что данные молекулярные нару­шения способствуют приобретению опухолями мочевого пузыря метаста­тического потенциала, хотя конкретные гены, ответственные за данный процесс, пока не выявлены.

Анатомия мочевого пузыря

Мочевой пузырь (vesica urinaria) - представляет собой полый орган, яв­ляющийся вместилищем для скопления мочи. Моча периодически выво­дится через мочеиспускательный канал, емкость пузыря около 500 - 700 мл и подвержена значительным индивидуальным колебаниям.

В мочевом музыре различают: верхушку (apex vesicae), обращенную квер­ху, тело (corpus vesicae), дно (fundus vesicae) и шейку (cervix vesicae), которая, суживаясь, переходит в мочеиспускательный канал. В наполненном пузыре различают переднюю, заднюю и две боковые поверхности, переходящие одна в другую без четких границ. Наиболее фиксированной и неизменяющейся частью мочевого пузыря является льетодиев треугольник (trigonum vesicae).

Стенка мочевого пузыря, кроме брюшины, окутывающей верхнюю, зад­нюю и отчасти боковые поверхности (tunica serosa), состоит из слизистой, под­слизистого слоя и мышечной оболочки. Слизистая оболочка (tunica mucosa), со­стоящая из волокнистой соединительной ткани, местами аденоидной, в кото­рой иногда встречаются скопления лимфатических клеток, покрывает внутрен­нюю поверхность мочевого пузыря и рыхло соединена с подлежащей мышеч­ной оболочкой. При пустом пузыре она складчатая, за исключением небольшо­го пространства треугольной формы (trigonuxn vesicae), где подслизистый слой отсутствует и слизистая оболочка тесно спаяна с мышечной. При растяжении мочевого пузыря складки слизистой легко сглаживаются. Вершиной треуголь­ника является внутреннее отверстие мочеиспускательного канала (ostium urethrae internum). Подслизистый мышечный слой треугольника у верхушки окутывает начало мочеиспускательного канала и переходит в m. sphincter vesicae, окружаю­щий мочеиспускательный канал до diaphragma urogenitalis. Основание треуголь­ника образовано поперечной возвышенной складкой (plica interureterica), кото­рая соединяет устья мочеточников (ostium ureteris). Мочеточники пронизывают стенку мочевого пузыря в косом направлении.

Мочевой пузырь расположен в переднем отделе малого таза позади лон­ного сочленения. Пустой пузырь полностью находится позади лонного со­членения, а при наполнении поднимается над ним. Форма мочевого пузы­ря меняется также от наполнения и положения соседних органов. Передняя стенка мочевого пузыря от симфиза отделена рыхлой клетчаткой, образуя предпузырное пространство (spatium retropubicum).

Кровоснабжение мочевого пузыря. Артерии мочевого пузыря идут от a. iliaca interna и ее пупочной ветви. Верхнюю часть пузыря питают веточки a. vesicalis superior, дно и нижнюю часть - a. vesicalis inferior. Помимо этого, дно мочевого пузыря снабжено и веточками a. rectalis media, a. pudenda interior et a. obturatoria. Каждая нижняя артерия мочевого пузыря снабжает кровью нижний отдел мочеточника, семенные пузырьки, предстательную железу. У женщин кровь поступает к мочевому пузырю и из внутренней срамной, маточной и влагалищной артерий.

Вены мочевого пузыря не сопровождают одноименных артерий, а идут самостоятельно. Они образуют три сплетения: срамное (plexus venosus pudendalis), пузырное (plexus venosus vesicalis) и геморроидальное (plexus venosus rectalis). Венозная сеть вокруг мочевого пузыря в 15-20 раз больше артериальной, у мужчин она распространяется на предстательную железу, а у женщин - охватывает начальную часть мочеиспускательного канала. Че­рез венозные сплетения мочевого пузыря кровь оттекает из предстательной железы, семенных пузырьков и конечного отдела семявыносящего протока,

у женщин - от конечного отдела мочеиспускательного канала. Венозное спле­тение мочевого пузыря широко анастомозирует с венами прямой кишки и со срамным венозным сплетением.

Лимфатическая система мочевого пузыря. Отток лимфы от стенки мо­чевого пузыря осуществляется главным образом в подчревные и подвздош­ные лимфатические узлы. Лимфатические сосуды отходят кпереди, кверху и кзади. У мужчин они анастомозируют с лимфатическими сосудами семенных пузырьков и предстательной железы и через них с лимфатическими сосудами прямой кишки, а у женщин - с лимфатической системой влагалища и матки. Существуют анастомозы между лимфатическими сосудами мочевого пузыря, почек и мочеточника, прямой кишки и внутренними половыми органами.

Иннервация мочевого пузыря осуществляется посредством пузырного сплетения (plexus vesicalis), находящегося главным образом у места впадения мочеточников. Нервное сплетение получает нервы из двух источников: сим­патического происхождения - от plexus hypogastrici inferioris dexter et sinister и парасимпатического nn. splanchnici pelvini. Симпатические импульсы вызы­вают расслабление детрузоров и усиление тонуса сфинктера, а парасимпа­тические вызывают сокращение детрузоров и ослабление сфинктера.

Морфогенез и гистогенез опухолей мочевого пузыря

В большинство случаев РМП развивается на фоне предраковых процес­сов (атипичная гиперплазия, дисплазия слизистой оболочки, особенно ког­да изменения мультифокальны).

Различают опухоли эпителиального и неэпителиального происхож­дения. К доброкачественным неэпителиальным опухолям относятся встре­чающиеся крайне редко фибромы, миомы, фибромиксомы, гемангиомы. Несколько чаще встречаются злокачественные неэпителиальные опухоли - саркомы, которые отличаютя склонностью к метастазированию в легкие, плевру, печень и другие органы, быстро инфильтрируют стенку мочевого пузыря и распространяются на соседние органы.

Наиболее часто встречаются эпителиальные опухоли мочевого пузыря - папиллома ирак. Под названием «папиллома» принято понимать добро­качественное фиброэпителиальное новообразование ворсинчатого строе­ния. Однако среди папиллом мочевого пузыря встречается множество по­граничных и переходных форм, что дает основание говорить о их потенци­альной злокачественности.

Гистологически 90 - 95% случаев РМП - это переходноклеточная (папил­лярная) карцинома, еще 3 - 5 % - плоскоклеточный рак и 2 % - аденокарцинома.

Папиллярный рак является наиболее частой формой РМП. Макроско­пически переходноклеточный рак подобен папилломе, но эта опухоль ли­шена ножки и имеет широкое основание. Опухоль имеет вид цветной капу­сты, участки изъязвления чередуются с участками некроза.

Плоскоклеточный рак макроскопически чаще имеет характерный вид бляшки или блюдца.

Аденокарцинома имеет в большинстве случаев вид инфильтрирующей опухоли.

По мнению большинства исследователей, классификация ВОЗ 1973г., вторая редакция которой опубликована в 1999 г, до настоящего времени яв­ляется наиболее удачной с позиций морфологов и клиницистов.

1. Эпителиальные опухоли мочевого пузыря.

1.1. Доброкачественные.

1.1.1. Уротелиальная (переходноклеточная) папиллома

1.1.2. Уротелиальная (переходноклеточная) папиллома, инвер­тированный тип

1.1.3. Плоскоклеточная папиллома

1.1.4. Виллезная аденома

1.2. Папиллярные уротелиальные (переходноклеточные) опухоли низким злокачественным потенциалом (8130/1)

1.3. Злокачественные

1.3.1. Уротелиальная (переходноклеточная) карцинома

1.3.1.1. Папиллярная уротелиальная (переходноклеточная карцинома

1.3.1.2. Инфильтративная уротелиальная (переходноклето ная) карцинома

1.3.1.3. Уротелиальная (переходноклеточная) карцинома in situ

1.3.1.4. Атипия/дисплазия

1.3.1.5. Варианты уротелиальной (переходноклеточной) карциномы

1.3.2. Плоскоклеточный рак

1.3.2.1. Веррукозная карцинома

1.3.3. Аденокарцинома

1.3.4. Рак урахуса

1.3.5. Светлоклеточная аденокарцинома

1.3.6. Мелкоклеточный рак

1.3.7. Недифференцированный рак

2. Неэпителиальные опухоли

3. Смешанная группа опухолей

3.1. Параганглиома

3.2. Гематопоэтические и лимфоидные новообразования

3.3. Карциносаркома

3.4. Злокачественная меланома

4. Метастатические опухоли и распространение на мочевой пузырь других опухолей

5. Неклассифицируемые опухоли

До 95% опухолей мочевого пузыря имеют эпителиальное происхож­дение. Наиболее распространенной (более 90%) гистологической формой злокачественных эпителиальных новообразований мочевого пузыря явля­ется переходноклеточный рак. Обычно выделяют две его формы: папилляр­ную, которая составляет 70-75% впервые выявленных опухолей, и непа­пиллярную. Среди непапиллярных опухолей выделяют карциному in citu и инвазивный рак.

Макроскопически фокусы Са in cituвыглядят как эритематозные или бархатистые участки слизистой, иногда последняя может быть отечной. Микроскопически это плоское поражение, в котором эпителий содержит клетки, цитологически являющиеся злокачественными. Неопластические изменения могут наблюдаться во всей толще эпителиального слоя, они мо­гут иметь место только в поверхностных или только в базальных эпители­альных клетках, могут быть представлены отдельными злокачественными клетками или группами клеток, рассеянных среди нормального уротелия.

Инвазивный переходноклеточный РМПмыкел быть представлен мак­роскопически в виде узловых образований, полиповидной или грубовор­синчатой опухоли, иногда — в виде изъязвления или отечной гиперемиро- ванной слизистой.

Высокодифференцированный переходноклеточный рак по гистоло­гической картине мало отличается от переходноклеточной папилломы. Од­нако сосочки часто имеют неправильную форму, они толще и короче, чем при папилломе, с булавовидными утолщениями апикальных отделов. Мо- номорфность и правильная полярность эпителия сочетаются с более выра­женной, чем в папилломе, многорядностью, наличием митозов, иногда со значительным количеством и даже преобладанием темных клеток с узкими палочковидными ядрами и базофильной цитоплазмой. Можно обнаружить отдельные участки выраженного клеточного атипизма, где выявляются клет­ки с крупными гиперхромными ядрами и полной или частичной утратой полярности, а также имеются признаки инвазии в подлежащую ткань. Но эти отличительные признаки нередко раскрываются лишь при тщательном изучении срезов из разных мест опухоли, в том числе обязательно - срезов, проходящих через ножку или широкое основание опухоли. Низкодифферен­цированный рак нередко частично сохраняет папиллярное строение, но резко полиморфные клетки обычно лишены полярности. Основная масса опухо­

ли часто состоит из солидных структур или диффузно-инфильтрирующих раковых клеток с гиперхромными ядрами, лишь местами сохраняющих чер­ты переходного эпителия. Переходноклеточный рак средней степени зре­лости занимает промежуточное положение между высоко- и низко диффе­ренцированным.

Плоскоклеточный рак составляет около 5% случаев в зонах, не эндэ- мичных по шистосомозу, а в областях, где шистосомоз распространен, на его долю приходится около 75% новообразований мочевого пузыря. Около 0,5-2% злокачественных эпителиальных опухолей мочевого пузыря пред­ставлены аденокарциномой. Реже имеет место недифференцированный рак.

Метастазирование рака мочевого пузыря

Для рака мочевого пузыря характерно лимфогенное метастазирование. Поражение регионарных лимфоузлов отмечается у 66%-75% больных инва­зивным и у 5% пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря. В 78% случаев поражаются тазовые лимфатические узлы. Наиболее часто выявля­ются метастазы в обтураторных (74%), наружных подвздошных (65%) и па- равезикальных (16%) лимфоузлах.

Отдаленные метастазы развиваются у 50% больных инвазивным раком мочевого пузыря и практически не встречаются при поверхностных опухо­лях. Наиболее часто поражаются печень (38%), легкие (36%), кости (27%), надпочечник (21%).

Классификация рака мочевого пузыря

Более 90% опухолей мочевого пузыря представлено переходно-клеточным раком. Оставшиеся 10% составляют плоскоклеточный рак и аденокарцинома.

Наиболее распространенной в настоящее время является классифика­ция TNM, стадирование согласно которой наиболее адекватно отражает прогноз заболевания.

TNM Клиническая классификация (6-е издание, 2002 г).

Классификация применима только к раку при наличии морфологической верификации диагноза. Категории Т, N, М оцениваются на основании дан­ных физикального обследования, лучевых и эндоскопических методов диаг­ностики. Регионарными лимфатическими узлами являются лимфоузлы таза, располагающиеся ниже уровня бифуркации общих подвздошных артерий.

Т - первичная опухоль

Добавление (т) должно быть сделано к соответствующей категории Т для указания множественности поражения. Добавление (is) может быть сделано к категории Т для указания одновременного присутствия карциномы in situ.

T_χ— первичная опухоль не может быть оценена

Т_о - нет данных о первичной опухоли

Т_а - неинвазивная папиллярная карцинома

T,_j- карцинома in situ (плоская опухоль)

Т - опухоль распространяется на субэпителиальную соединительную ткань Т₂ - опухолевая инвазия мышечного слоя

T_2a- опухолевая инвазия поверхностного мышечного слоя (внутренняя половина)

T_2b- опухолевая инвазия глубокого мышечного слоя (наружная половина) т_з - опухоль распространяется на паравезикальную клетчатку

T_3a- микроскопически

T_3b- макроскопически (экстравезикальный конгломерат)

Т₄ - Опухоль распространяется на любой из следующих органов: пред­статель ную железу, матку, влагалище, стенку таза, брюшную стенку

T_4a- опухолевая инвазия предстательной железы или матки, или вла­галища

T_4b- опухолевая инвазия стенки таза или брюшной стенки

N - регионарные лимфатические узлы

N_χ- регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены

Nθ - нет метастазов в регионарных лимфатические узлах

N₁- метастаз в одном регионарном лимфатическом узле не более 2 см в наибольшем измерении

N₂- метастаз в одном регионарном лимфатическом узле более 2 см, но не более 5 см в наибольшем измерении, или множественные лимфатичес­кие узлы, ни один из которых не больше 5 см в наибольшем измерении.

N₃- метастазы в регионарных лимфатических узлах более 5 см в наи­большем измерении

М - отдаленные метастазы

M_χ- отдаленные метастазы не могут быть оценены

Mθ - нет отдаленных метастазов

M₁- отдаленные метастазы

pTNM - патологоанатомическая классификация

рТ, pN и рМ категории соответствуют Т, N и М категориям.

G - гистопатологическая градация

G_χ- степень дифференцировки не может быть оценена

G₁- высоко дифференцированная опухоль

G₂- умеренно дифференцированая опухоль

G_{3 4}- низко дифференцированная / недифференцированная опухоль

Группировка по стадиям

Необходимо еще отметить, что в связи с большой клинической значимо­стью инвазии опухоли в мышечный слой, иногда новооброзавания разделя­ют на две группы:

- поверхностные (T_a, Т. и T₁)

- мышечно-инвазивные. (T₂- Т )

Принято считать, что, в целом, поверхностные опухоли характеризуют­ся наиболее благоприятным прогнозом и требуют выполнения менее об­ширных хирургических вмешательств.

Клиника рака мочевого пузыря

Клинические проявления заболевания зависят от стадии РИП. Начальные стадии заболевания чаще всего протекают бессимптомно либо схожи с симп­томами других заболеваний мочевы делительной системы, такими, как инфек­ции мочевыделительной системы, простатит, мочекаменная болезнь и т.д.

Основным и зачастую наиболее ранним рака мочевого пузыря является макрогематурия. Обычно гематурия появляется внезапно «среди полного благополучия» и, в отличие от гематурии при мочекаменной болезни, не сопровождается болями. Интенсивность и продолжительность гематурии не зависят ни от размеров опухоли, ни от локализации ее в мочевом пузыре. Гематурия может прекратиться так же неожиданно, как началась, и не по­вторяться длительное время; иногда интервал между эпизодами гематурии достигает нескольких лет.

Чаще всего гематурия бывает тотальной, но при локализации опухоли в шейке мочевого пузыря может носить терминальный характер, т.е. возни­кать только в конце акта мочеиспускания. Интенсивная гематурия сопро­

вождается выделением сгустков неправильной формы; иногда сгустки мо­гут приводить к «тампонаде мочевого пузыря» и задержке мочеис­пускания.

Дизурия - учащенное и болезненное мочеиспускание с наличием императивных позывов, занимает второе место среди клинических про­явлений рака мочевого пузыря. Патогенез дизурии при разных формах и стадиях болезни различен. Так, у больных с интраэпителиальной карци­номой (Tis) дизурия, вероятнее всего, обусловлена изменением порога чувствительности рецепторного аппарата в структурах, формирующих по­зывы к мочеиспусканию. При инфильтрирующих формах рака учащение мочеиспускания связано, главным образом, с ригидностью стенок и уменьшением емкости мочевого пузыря вследствие обширного пораже­ния опухолью.

Экстраорганное распространение опухолевого инфильтрата сопро­вождается появлением болей над лобком, в промежности и в области крестца. Обтурация устьев мочеточников ведет к уретеропиелоэктазии, пиелонефриту и почечной недостаточности.

Физикальное обследование.

При осмотре важно оценить общее состояние больного. При массив­ной гематурии имеются проявления анемии: бледность кожных покро­вов, слабость, вялость. При тампонаде мочевого пузыря, острой задерж­ке мочи больного беспокоят постоянные позывы на мочеиспускание, чувство распирания в проекции мочевого пузыря, боль в надлобковой области. В данной ситуации переполненный мочевой пузырь пальпиру­ется над лоном. При увеличении объема опухоли снижается емкость мо­чевого пузыря, нарушается его резервуарная функция, что проявляется постоянными позывами на мочеиспускание с небольшим количеством выделяемой мочи, частичным недержанием. При блоке опухолью устья мочеточника и развитии гидронефроза положителен симптом поколачи­вания, пальпируется увеличенная почка. Кроме того, необходимы тща­тельный осмотр и пальпация зон возможного лимфогенного метастази­рования. При местно-распространенном процессе информативна бима­нуальная пальпация мочевого пузыря, которая позволяет оценить разме­ры, подвижность опухоли, наличие инфильтрации окружающих тканей.

Инструментальные методы обследования

В диагностике РМП важное место принадлежит скрининговым мето­дам и исследованиям,направленным на установление самого факта нали­чия опухоли. Однако, для планирования адекватного лечения необходимо наличие максимально полной информации о новообразовании: точная ло­кализация и гистологическая структура опухоли, глубина инвазии, наличие и характер метастазов, наличие мультицентричности, наличие синхронных новообразований из уротелия. В настоящее время в диагностике РМП при­меняются:

Цистоскопия;

Биопсия;

Цитологическое исследование;

Выявление опухолевых маркеров;

Трансабдоминальная ультразвуковая томография;

Трансректальная ультрасонография;

Трансвагинальная ультрасонография;

Рентгеновская компьютерная томография;

Магнитно-резонансная томография;

Экскреторная урография;

Цистоскопия дает возожность констатировать наличие опухоли, запе­чатлеть ее полноцветное изображение, определить анатомическую форму роста и размеры новообразования, а также уточнить состояние непоражен­ной слизистой оболочки и степень вовлечения в патологический процесс наиболее важных в функциональном отношении структур (треугольника Льето, устьев мочеточников, шейки мочевого пузыря). В случае множествен­ных очагов поражения каждый из них может быть охарактеризован в от­дельности.

Выявляемые при цистоскопии опухоли по характеру роста принято де­лить на три группы: экзофитные (растущие в просвет пузыря), эндофитные (инфильтративные), смешанные.

Экзофитные опухоли, как правило, распознаются легко, в то время как картины может представлять большие трудности.

При раке in situ цистоскопическая картина, к сожалению, не имеет спе­цифических черт и может быть абсолютно нормальной. Диагноз карцино­мы in situ может быть установлен талько на основании морфологичес­ких методов исследования.

Существенное улучшение визуализации мелких опухолей достигается применением метода флюоресцентной цистоскопии. Принцип исследо­

вания заключается в избирательном накапливании клетками опухоли вво­димого в полость мочевого пузыря фотосенсибилизатора -5 аминолевули- новой кислоты (5 АЛК), что при облучении источником синего цвета с оп­ределенной длиной волны обусловливает их интенсивное красное свече­ние. Метод характеризуется высокой чувствительностью в распознавании уротелиальных новообразований (96,5%), однако его существенным недо­статком является большое число ложноположительных результатов, дости­гающее 38%. В настоящее время, исследование с помощью флюоресцент­ной цистоскопии не является стандартным методом диагностики и ее при­менение носит статус клинического эксперимента.

Биопсия мочевого пузыря преследует несколько целей:

- морфологическое подтверждение диагноза;

- определение уровня гистологической дифференцировки опухоли;

- выяснение глубины инвазии опухолью стенки мочевого пузыря (оп­ределение Т).

Биопсия может быть осуществлена либо с помощью вводимых через цистоскоп щипцов (так называемая «холодная биопсия», либо посредством трансуретральной резекции мочевого пузыря (ТУР биопсия).

Достоинством «холодной биопсии» является отсутствие термических коагуляционных повреждений взятых для исследования кусочков ткани. «Хо­лодная » биопсия может использоваться для поиска очагов рака in situ. При этом иногда выполняется биопсия случайно выбранных участков слизистой оболочки мочевого пузыря (рандомизированная биопсия), так как изменения цистоскопической картины при карциноме in situ часто отсутствуют. Возмож­ности «холодной биопсии» ограничены получением маленьких кусочков тка­ни с поверхности слизистой оболочки. Поэтому метод не позволяет ответить на вопрос о глубине опухолевой инфильтрации стенки мочевого пузыря.

ТУР биопсия - необходима для суждения об уровне инвазии, в частно­сти, о распространении опухоли на мышечные слои. При этом одновремен­но с получением материала для гистологического исследования нередко уда­ется осуществить, так называемую, «тотальную биопсию» - удаление опу­холи в пределах здоровых тканей, т.е. операция из диагностической превра­щается в лечебную.

Цитологическое исследование осадка мочи (или промывной жид­кости) также позволяет получить морфологическое подтверадение диагно­за опухоли мочевого пузыря. Достоинствами метода являются: неинвазив- ность, высокая достоверность результатов (от 40% до 83%) и относительная дешевизна. Эти качества предопределили широкое использование метода

для скрининга рака мочевого пузыря, диагностики карциномы in situ и мониторинга после лечения поверхностных опухолей. Наиболее информа­тивно цитологическое исследовании мочи при раке in situ (более 90%).

К недостаткам исследования можно отнести то, что цитологическая диагностика в значительной мере субъективна и достоверность результата существенно зависит от опыта и квалификации врача лаборанта.

Выявление опухолевых маркеров рака мочевого пузыря в моче

Это направление в диагностике новообразований мочевого пузыря ак­тивно развивается в последние десятилетия. К числу маркеров, получив­ших наибольшую известность, относятся:

- антиген опухолей мочевого пузыря (ВТА);

- протеин ядерного матрикса (NMP 22);

- продукты деградации фибриногена;

- уровень теломеразы;

- цитокератин СК20.

В клинических исследованиях наибольшее внимание уделяется мето­дам определения в моче специфического антигена, ассоциированного со злокачественной опухолью мочевого пузыря (bladder tumor antigen, ВТА). Пред­ложены две методики (теста), основанные на использовании моноклональ­ных антител. Они являются простыми и доступными, не требуют специ­альной лаборатории. При необходимости, могут быть осуществлены паци­ентом самостоятельно. Данный тест может быть рекомендован для скри­нинга больных раком мочевого пузыря.

Другим хорошо изученным маркером является NMP 22 (белок матрикса ядер), обнаруживаемый в моче при десквамации и лизисе клеток уротелия на фоне развития рака мочевого пузыря. Тест по его определению реализо­ван как экспресс метод качественного анализа и также может быть исполь­зован для скрининга. Остальные тесты находятся в стадии изучения.

Трансабдоминальная ультразвуковая томография является одним из главных компонентов обследования по поводу рака мочевого пузыря. Пре­имуществами методики являются: безопасность, возможность отчетливо визуализировать большинство опухолей, расположенных в области боко­вых стенок мочевого пузыря возможность оценить состояние почек, верх­них мочевых путей и зон метастазирования.

Недостатки метода: плохо выявляются опухоли, расположенные в об­ласти передней стенки, шейки мочевого пузыря и треугольника Льето (в таких случаях прибегают к трансректальной и трансвагинальной ультра­сонографии).

Трансректальная и трансвагинальная ультрасонография

Достоинством методов является возможность визуализации зон, недо­ступных при трансабдоминальной ультразвуковой томографии. Существует также и трансуретральный метод диагностики, однако он считается инва­зивным и редко применяется в практике.

Ультразвуковые исследования незаменимы в тех случаях, когда из-за свя­занной с гематурией непрозрачности оптической среды невозможно при­менение цистоскопии.

Рентгеновская компьютерная томография может применяться для выявления первичной опухоли мочевого пузыря и ее метастазов. К сожале­нию, возможности метода в оценке степени интрамуральной инвазии весьма ограничены.

Магнитнорезонансная томография позволяет получить достаточно обширную информацию о глубине инфильтрации опухолью стенки мочево­го пузыря. Кроме того, важным достоинством МРТ является возможность выявлять на самых ранних стадиях очаги метастатического поражения костей.

Экскреторная урография применяется для оценки выделительной функции почек и состояния верхних мочевых путей (в частности, с целью исключения синхронно развившихся опухолей лоханки и мочеточника).

Скрининг рака мочевого пузыря

Проводились многочисленные исследования с применением различ­ных вариантов скрининговых программ, однако ни одна из них не оказа­лась эффективной. В настоящее время скрининг РМП не проводится.

Факторы прогноза

На возникновение и течение заболевания оказывают влияние пол, воз­раст пациентов, длительное воздействие вышеперечисленных предраспо­лагающих факторов, гистологическая форма РМП и степень его распростра­ненности.

Лечение рака мочевого пузыря

Определяющим моментом при выборе метода лечения и определе­нии прогноза является подразделение опухолей мочевого пузыря на повер­хностные (T,₃-T_a-T₁) и инвазивные (T.-T₃-T₄). Кроме того, существенное вли­яние на лечебную тактику оказывает выделение в группе поверхностных опухолей T_is. Carcinoma in situ (CIS) является интраэпителиальной опухолью, для клеток которой характерно отсутствие способности к адгезии. Потеря

межклеточных связей является причиной агрессивного клинического течения данной опухоли, характеризующейся крайне высоким риском прогрессии с раз­витием инвазии стенки мочевого пузыря и диссеминацией опухолевого про­цесса. Степень гистопатологической дифференцировки также является значи­мым прогностическим фактором и влияет на выбор тактики лечения.

Лечение рака мочевого пузыря Т_а и Т. стадий

Оптимальным методом лечения поверхностного рака Т и T₁стадий яв­ляется трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря. При этом про­изводится последовательная резекция экзофитного компонента, а затем нож­ки и основания опухоли с помощью петли резектоскопа. ТУР необходимо выполнять таким образом, чтобы максимально сохранить архитектонику стен­ки органа и соотношения опухоли со всеми ее слоями. С целью повышения радикальности выполняемого вмешательства возможно применение флуо­ресцентного контроля, основанного на появлении в синем свете красного све­чения опухоли, индуцированного 5-аминолевулиновой кислотой.

Биопсия неизмененной слизистой должна выполняться во всех случаях при положительном результате цитологического исследования мочи, даже при отсутствии опухоли или наличии непапиллярного новообразования мочевого пузыря.

Все удаленные ткани подвергаются гистологическому исследованию. С целью правильного установления стадии Т необходимо раздельное изуче­ние экзофитного компонента и основания опухоли. «

Основными осложнениями ТУР мочевого пузыря являются интра- и послеоперационное кровотечение и перфорация мочевого пузыря.

При наличии малого числа (1-3) мелких поверхностных опухолей и ве­рифицированном диагнозе возможно выполнение трансуретральной коа­гуляции (ТУК) измененных участков слизистой.

Открытая резекция мочевого пузыря.

Показаниями к ее выполнению являются:

- первичное поражение мочевого пузыря;

- единственная опухоль по передней, задней, боковым стенкам, на вер­хушке или дне мочевого пузыря;

- расстояние от шейки не менее 3 см, размер не более 5см;

- достаточная емкость и функция мочевого пузыря.

Резекцию также выполняют у пожилых больных с отягощенным сома­тическим состоянием. При резекции мочевого пузыря желательно произво­дить двухстороннюю тазовою лимфаденэктомию. При расположении опу­холи вблизи устья мочеточника формируют уретеро- неоцистоанастомоз.

При выборе метода дальнейшего лечения больных раком мочевого пу­зыря Та и Т1 стадий необходимо принимать во внимание риск развития рецидива и прогрессирования опухолевого процесса, возможность разви­тия побочных эффектов и соотношение цена - эффективность. Частота ре­цидивов поверхностного рака мочевого пузыря, даже после адекватного лечения, очень высока и достигает 30%-80%. Риск рецидивирования и про­грессии может быть предсказан на основании клинических и морфологи­ческих данных.

Факторы прогноза развития рецидива, в порядке убывания значимо­сти, следующие:

1.Количество опухолей на момент установления диагноза;

2.4acτoτa рецидивов в предшествующий период; рецидив через 3 меся­ца после лечения;

3. Размер опухоли: чем больше опухоль, тем выше риск рецидива;

4. Степень гистопатологической дифференцировки опухоли.

Все поверхностные опухоли мочевого пузыря могут быть отнесены в следующие группы риска:

-группа низкого риска-, единичные опухоли Т G. менее 3 см в диаметре;

- группа высокогориска-.T₁G₃, множественные или часто рецидивиру­ющие опухоли, Т._;

- группа умеренного риска-, остальные поверхностные опухоли T_a , G₁₂, множественные опухоли более 3 см в диаметре.

Во всех случаях непосредственно после ТУР мочевого пузыря показана внутрипузырная химиотерапия. Это позволяет снизить риск развития рецидива на 50%.

Пациентам группы низкого риска дополнительное лечение не показа­но. Больным, относящимся к группам умеренного и высокого риска разви­тия рецидива, требуется проведение 4-8-недельного курса внутрипузыр- ной БЦЖ- или химиотерапии. Показанием к тому, чтобы отложить или остановить лечение является тяжелая дизурия. В основном профилактичес­кое влияние интравезикальной терапии реализуется непосредственно пос­ле ее проведения. Поэтому в случаях отсутствия развития рецидива более чем через 6 месяцев после вмешательства, дальнейшее применение внутри- пузырной терапии не показано.

Внутрипузырная БЦЖ-терапия, впервые предложенная Morales в 1976 г., обладает высокой эффективностью при поверхностных опухолях мочевого пузыря с высоким риском развития рецидива и является методом выбора при проведении адъювантного лечения данной категории больных. Вакцина БЦЖ представляет собой взвесь жизнеспособных бацилл Кальме-

та-Герена. Механизм ее противоопухолевого действия окончательно не изу­чен. Однако известно, что в его основе лежит индукция местного иммунного ответа, в котором задействованы макрофаги, Т-лимфоциты и ряд цитокинов.

Адъювантная БЦЖ-терапия позволяет снизить частоту рецидивов по­верхностного рака после ТУР мочевого пузыря, а также увеличить выжива­емость в данной группе больных.

Наиболее распространенным осложнением БЦЖ-терапии является цистит, который развивается у 90% больных. В 40% наблюдений отмечают появление макрогематурии. Более серьезными побочными эффектами яв­ляются фебрильная лихорадка (3%), гранулематозный простатит (0,9%), пуль- монит и гепатит (0,7%). БЦЖ-сепсис имеет место у 0,4% пациентов. В ли­тературе описано несколько летальных исходов при развитии данного ос­ложнения внутрипузырной БЦЖ-терапии.

Тяжелые местные, а также системные осложнения БЦЖ- терапии тре­буют проведения терапии противотуберкулезными препаратами (изониа­зид в дозе 300 мг в сутки, рифампицин в дозе 600 мг в сутки, этамбутол в дозе 1200 мг в сутки). Специфическое лечение БЦЖ-цистита проводят до момента исчезновения клинических симптомов и, затем, в течение 2 не­дель после исчезновения жалоб. При генерализации инфекционного про­цесса противотуберкулезная терапия применяется до 6 месяцев.

Внутрипузырная химиотерпия - препаратом выбора для ее проведе­ния является противоопухолевый антибиотик - митомицин С. Стандарт­ная лечебная доза препарата не определена, в большинстве случаев внутри- пузырно вводится от 20 мг до 40 мг митомицина С, разведенного 20-40 мл дистиллированной воды. Ранняя профилактическая интравезикальная те­рапия митомицином С позволяет добиться результатов, аналогичных тако­вым при проведении профилактической иммунотерапии и снизить риск рецидивирования поверхностного рака мочевого пузыря на 15%. С целью профилактики рецидивов РМП возможно внутрипузырное введение тио­фосфамида и доксорубицина, значительно уступающих по эффективности митомицину С и вакцине БЦЖ.

В случаях наличия субтотального и тотального поверхностного пора­жения мочевого пузыря, невозможности выполнить радикальную ТУР и противопоказаниях к цистэктомии, возможно проведение 6-8-недельных курсов лечебной внутрипузырной химиотерапии. Частота достижения пол­ной регрессии при применении митомицина С составляет 39%, ТиоТЭФ — 27%. Наличие резидуальной опухоли после проведения внутрипузырной химиотерапии является показанием к выполнению ТУР мочевого пузыря.

Лечение carcinoma in situ мочевого пузыря

Стандартным лечением Саиіп situ является проведение шести ежене­дельных внутрипузырных инстилляций вакцины БЦЖ. Полная ремиссия отмечается в 70% случаев. При сохранении положительных результатов цитологического исследования мочи и гистологического исследования био- птата слизистой, показано проведение дополнительного курса внутрипу- зырной БЦЖ-терапии. Применение второго курса иммунотерапии позво­ляет добиться полного эффекта еще у 15% больных. С целью предотвраще­ния рецидива назначается поддерживающая терапия в виде ежемесячных инстилляций в течение 36 месяцев. При неэффективности второго курса лечения, а также при раннем развитии рецидива показано выполнение ци- стуретрэктомии ввиду бесперспективности дальнейшего консервативного лечения.

Радикальная цистэктомия в настоящее время является стандартом лечения инвазивных опухолей мочевого пузыря. Показаниями к цистэкто­мии являются:

- инвазивный рак мочевого пузыря T_{2 4a}N_{fl х}М₀;

- часто рецидивирующие поверхностные опухоли, не излеченные с по­мощью ТУР и внутрипузырной терапии;

- рак in situ не излеченный БЦЖ-терапией;

- опухоли T₁G₃j

- прогрессирующие распространенные поверхностные новообразования;

- множественные опухоли мочевого пузыря.

Радикальная цистэктомия подразумевает удаление мочевого пузыря еди­ным блоком с простатой и семенными пузырьками у мужчин или маткой с при­датками у женщин. Также удаляется проксимальный отдел уретры, удаление мочеиспускательного канала считается необходимым при поражении шейки мочевого пузыря у женщин и простатического отдела уретры у мужчин.

Радикальная цистэктомия также может включать тазовую лимфаденэк­томию с обеих сторон. Лимфодиссекцию начинают на 2 см выше уровня бифуркации аорты: удаляются общие, наружные и внутренние подвздош­ные, а также запирательные лимфоузлы с обеих сторон - что позволяет по­лучить дополнительную информацию, касающуюся прогноза заболевания. Лечебная роль лимфодиссекции при раке мочевого пузыря не подтверж­дена в рандомизированных исследованиях

Цистэктомия является травматичным хирургическим вмешательством, сопровождающимся значительным количеством послеоперационных ослож- нений(11%-70%): длительный парез кишечника (6%-70%), недостаточность

уретро-резервуарного анастомоза (19%), недостаточность межкишечного ана­стомоза (4%-12%). Послеоперационная летальность колеблется от 1% до 4%.

Отведение мочи после полного удаления мочевого пузыря является основным вопросом, от решения которого зависит последующее качество жизни больных. В настоящее время существуют три основных метода отве­дения мочи после цистэктомии:

- наружное отведение мочи (уретерокутанеостомия, кишечная пласти­ка с формированием «сухой» или «влажной» стомы);

- внутреннее отведение мочи в непрерывный кишечник;

- создание кишечных резервуаров, обеспечивающее возможность конт­ролируемого мочеиспускания.

Наиболее типичные операции при РМП:

- операция Брикера (уретеро или окутанеостомия) после радикаль­ной цистэктомии выделяют сегмент подвздошной кишки длиной 15-20 см и проксимальный конец сегмента ушивают. Дистальный конец сегмента вы­водят на кожу. Накладывают анастомозы между мочеточниками и прокси­мальной частью сегмента, отступя от ушитого конца на 3-4 см.

- операция Стьюдера (формирование ортотопического резервуара) - после выполнения радикальной цистэктомии выделяют сегмент подвздош­ной кишки длиной 55-60 см. Из детубулязированных дистальных 40 см сег­мента формируют сферический резервуар. Накладывают анастомозы между мочеточниками и нерассеченной приводящей частью сегмента (длина при­водящего отдела 15 см). Формируют анастомоз с уретрой.

Послеоперационная летальность после подобных операций в крупных центрах составляет 2-5%.

Операция Брикера (создание идеального кондуита) была предложе­на в 1950 г. и до сих пор широко применяется в клинической практике, явля­ясь стандартом, с которым сравниваются результаты других операций дери­вации мочи. Операция Брикера обеспечивает удовлетворительные функ­циональные результаты. Однако в отдаленном послеоперационном перио­де у 20% больных развиваются стриктуры стомы. В 30% случаев отмечается дилатация чашечно-лоханочной системы, хронический пиелонефрит.

Основным фактором, определяющим качество жизни после цистэктомии, является возможность контролировать выделение мочи. В связи с этим пред­ложено множество вариантов удерживающих мочу резервуаров, которые па­циент, по мере необходимости, опорожняет путем аутокатетеризации.

Для создания удерживающих резервуаров используются различные от­делы желудочно-кишечного тракта: желудок, сегмент подвздошной кишки, илеоцекальный отдел, сигмовидная и прямая кишки.

Предложены многочисленные варианты создания удерживающих мочу механизмов:

- инвагинационный клапан на отводящем из резервуара сегменте киш­ки, суживание отводящего сегмента подвздошной кишки и Баугиниевой зас­лонки специальными швами (Indiana pouch),

- инвагинирование отводящего сегмента кишки и проведение инваги-

нага через Баугиниеву заслонку(Mairrrpouch), ' -

- использование аппендикса, проведенного через подслизистый тон­нель. Є целью профилактики-развития пиелонефрита-дистальные отделы - — мочеточников имплантируются в резервуар с использованием антирефлюк- сных методик.

Как уже говорилось выше, замещение мочевого пузыря участками тон­кой и толстой кишки-с формированием-анастомоза-между кондуитом и-урет- - рой является операцией выбора, но не всегда осуществимой. Невыполнима она в следующих случаях:

- при опухолевом поражении уретры,

- при рубцовых и постлучевых изменениях мочеиспускательного канала —

- при возникновении в ходе операции осложнений, приводящих к не­возможности выполнения первичной пластики,

- в ситуациях, когда выполнение цистэктомии и пластики в один этап

не возможно-(кровотечение с выраженной анамией, блок верхних-мочевы- - - водящих отделов, тяжелые сопутствующие заболевания, сомнения в ради­кальности операции).

В подобных случаях необходимо выполнять цистэктомию с формиро­ванием кондуита и отведением -мочи-минуя мочеиспускательный канал,-----------------------

Ректоцистопластика разработана в клинике ДОПЦ в 1967 г, опыт вы­полнения подобных операций позволяет-рекомендовать-этот-вариант а— качестве метода выбора. Методика формирования искусственного мочево­го пузыря из прямой кишки заключается в следующем: после выполнения цистэктомии производят перевязку и пересечение верхней прямокишечной артерии на уровне малого таза, мобилизуют прямую кишку на уровне верхе- ампулярного отдела. Кишку прошивают механическим швом, культю погру­жают в предварительно наложенный кисетный шов. При необходимости дополнительно накладывают серо-серозные узловые швы. Приступают к формированию туннеля позади культи прямой кишки до-мышц тазового дна. - После этого пересаживают мочеточники в изолированную культю прямой кишки используя инвагинационный" анастомоз. Со-стороны промежности,— •

интрасфинктерно, низводят сигмовидную кишку на промежность. Через 10­12 суток отсекают избыток низведенной кишки.

В ДОПЦ разработана методика создания искусственного мочевого пу­зыря из тонкой кишки с низведением дистального ее отдела через сфинк­тер прямой кишки на промежность.

После радикальной цистэктомии подвздошную кишку пересекают на рас­стоянии 20-25 см от илеоцикального угла и мобилизуют на протяжении 30­35 см, где повторно пересекают. Непрерывность тонкой кишки восстанав­ливают. Мобилизованную петлю тонкой кишки с брыжейкой укладывают так, чтобы ее дистальный участок было возможно низвести на промежность. Из кишку формируют Т-образный резервуар в который пересаживают моче­точники. Между слизистой и сфинктером прямой кишки формируют тун­нель, через который дистальный участок мобилизованной тонкой кишки низводят на промежность. Удержание мочи осуществляется сфинктерами прямой кишки. Тонкокишечный искусственный мочевой пузырь позволяет удерживать мочу 4-6 часов и контролировать позывы к мочеиспусканию.

Вторым вариантом метода тонкокишечной цистопластики является ме­тодика с низведением дистального конца кишки через уретральный сфинк­тер на кожу промежности под мошонкой

Цистопластика с помощью изолированного отрезка сигмовидной кишки и ее низведением через анальный сфинктер на промежность являет­ся альтернативой способу формирования искусственного мочевого пузыря из тонкой кишки.

После выполнения указанных оперативных вмешательств больные, как правило не отмечают бесконтрольного отхождения мочи, которая удержи­вается анальным или уретральным сфинктером в течение 3-5 часов.

В тех случаях, когда опухолевый процесс не распространяется на про­ксимальный отдел уретры для формирования искусственного мочевого пу­зыря используются различные отделы тонкой, толстой кишки или илеоце­кального угла с наложением неоцистоуретроанастомоза.

Рецидивы наиболее часто развиваются в течение 24 месяцев после опе­рации. Возможно появление рецидивных опухолей в полости малого таза (15%-20%), а также метастазов в регионарные лимфоузлы (10%-15%) и от­даленных метастазов. Кроме того, надо принимать во внимание риск про­грессирования опухоли в уретре (5%-13%) и, редко, верхних мочевых путях (l%-3%).

Пятилетняя выживаемость после цистэктомии составляет 40%-60%. Независимыми факторами, влияющими на прогноз, являются только стадия Т и наличие регионарных метастазов. Так, 5-летняя выживаемость больных при стадии pT,_sсоставляет 78%-100%, pT₁- 69%-95%, pT₂- 63%-70%, pT_3a- 47%-53%, рТ_3в - 31%-33%, pT₄- 19%-28%. Наличие метастазов в регионар­

ные лимфоузлы резко ухудшает прогноз: 5 лет переживает только 7% паци­ентов со стадией N+.

Лучевая терапия является альтернативным методом лечения инвазив­ного РМП. Результаты облучения уступают таковым при использовании хирургического вмешательства. Поэтому лучевая терапия проводится паци­ентам, имеющим противопоказания к цистэктомии или отказавшимся от операции. Однако в ряде стран облучение остается методом выбора при инфильтративных опухолях.

Радикальная лучевая терапия применяется при РМП Т N₀M₀. Про­ведение облучения возможно при достаточной емкости и сохранной функ­ции мочевого пузыря, отсутствии тяжелой мочевой инфекции, предшеству­ющих воспалительных заболеваний органов таза или хирургических вме­шательств на них, повлекших за собой развитие выраженного спаечного процесса.

Наиболее часто применяют наружную дистанционную лучевую тера­пию. Принятый объем облучения включает мочевой пузырь, паравезикаль- ную клетчатку и лимфатические узлы ниже бифуркации общих подвздош­ных артерий. Однако до настоящего времени не получено убедительных данных, свидетельствующих о том, что облучение тазовых лимфоузлов уве­личивает выживаемость. Облучение проводят до суммарной очаговой дозы 60-65Γp в разовых очаговых дозах l,8-2Γp. Продолжительность лечения со­ставляет 6-7 недель.

Брахитерапия является альтернативой дистанционной лучевой тера­пии при солитарных опухолях менее 5 см в диаметре. Данный метод позво­ляет подвести источники облучения непосредственно к новообразованию, что создает условия для максимального повреждения опухоли при мини­мальном воздействии на окружающие ткани. Внутритканевая терапия по­зволяет достичь оптимального соотношения между общей и очаговой доза­ми. Применяются методики введения постоянного радиоактивного источ­ника (Au⁹⁸) и удаляемых гибких источников (Cs¹³⁷,Ir¹⁹²,Ta¹⁸²).

В настоящее время широко исследуется роль симультанной химиотера­пии в качестве индуктора эффекта облучения.

У большинства больных, получающих лучевую терапию на область таза, развиваются энтерит, проктит, цистит. Обычно данные осложнения уме­ренно выражены и купируются самостоятельно. Эректильная дисфункция появляется у 2/3 мужчин, получающих лучевую терапию.

Полная регрессия опухоли отмечается у 30%-50% больных инвазивным РМП, подвергнутых облучению. Выполнение ТУР мочевого пузыря перед началом лучевой терапии улучшает местный эффект лечения. Частота рециди- вирования после облучения по радикальной программе составляет около 50%.

Лучевая терапия обеспечивает удовлетворительную 5-ти летнюю вы­живаемость, достигающую 24%-46% Прогноз заболевания зависит от ста­дии Т: отдаленная выживаемость при стадии Т, составляет 26%-59%, при T_3a- 35%-52%, при T_3b- 23%-29%. Кроме того, на продолжительность жиз­ни пациентов, получавших лучевую терапию, влияют степень анаплазии, размер и локализация опухоли, состояние верхних мочевыводящих путей.

Неполная регрессия опухоли, а также появление рецидива являются показанием к выполнению цистэктомии. Выполнить радикальную спаси­тельную цистэктомию после попытки радикальной лучевой терапии удает­ся в 80% случаев. При этом 5-ти летняя выживаемость оперированных боль­ных составляет 35%-50%.

Химиотерапия РМП

В настоящее время активно исследуется роль неоадъювантной, адъю­вантной, сочетанной с облучением и проводимой в монорежиме химиоте­рапии.

Неоадъювантную химиотерапию проводят перед хирургическим или лучевым лечением: с целью:

- уменьшения объема опухоли;

- воздействия на субклинические микрометастазы;

- повышения резектабельности опухоли;

- повышения выживаемости.

Главное преимущество неоадъювантной химиотерапии - возможность оценить ее воздействие на первичный очаг, что может влиять на тактику дальнейшего лечения. Показание к неоадъювантной химиотерапии - ста­дии T₂-T_4aPMΠ.

Рекомендованная схема: 3 курса MVAC (метотрексат, винбластин, адри- амицин и цисплатин).

В рандомизированных исследованиях не подтверждено, что неоадъю­вантная химиотерапия увеличивает выживаемость, однако ее эффективность является прогностически значимым фактором. Отдельным больным инва­зивным раком проведение неоадъювантной химиотерапии позволяет со­хранить мочевой пузырь. Большинство исследователей не выявили преиму­щества выживаемости при применении адъювантной химиотерапии.

Адъювантная химиотерапия при инвазивном РМП обеспечивает 3- хлетнюю безрецидивную выживаемость, достигающую 56%. Адъювантную химиотерапию проводят после радикальной операци и получения резуль­татов гистологического исследования. Лечению подлежат больные со ста­дией pT_2b-₄N₀-₁M_fl, соматически сохранные, способные перенести не ме­

нее 4 курсов химиотерапии. Проводились рандомизированные иссле­дования с применением различных схем адъювантной химиотерапии, в большинстве из них были получены данные о продлении безреци- дивного периода по сравнению с контрольной группой (только ради­кальная операция). Рекомендованы режимы MVAC, цисплатин /гемци­табин.

При РМП с отдаленными метастазами долгое время наиболее эффек­тивным методом лечения являлось проведение полихимиотерапии по схе­ме MVAC (метотрексат, винбластин, адриамицин, цисплатин). При этом отдаленная выживаемость достигает 15%-20%; в группе пациентов с вис­церальными метастазами -15%, у больных с поражением лимфоузлов - 30%. Средняя продолжительность жизни составляет 13 месяцев. К сожалению, данный режим обладает выраженной токсичностью. Недавно введенная в клиническую практику и менее токсичная схема, гемцитабин + таксаны, позволяет добиться аналогичных результатов. При этом токсичность дан­ного режима намного ниже, чем M-VAC.

Разработанные в ДОПЦ варианты проведения адъювантной эндоли- фатической и внутриартериальной полихимиотерапии позволяют зна­чительно улучшить результаты лечения больных РМП после выполнения обширных резекций мочевого пузыря.

Диспансеризация больных РМП

Наблюдение за больными после ТУР мочевого пузыря

Нерадикальное удаление опухоли, имплантация клеток рака в травми­рованную слизистую мочевого пузыря, а также быстрый рост эпителиаль­ной опухоли приводят к высокой частоте рецидивирования переходно-кле­точного рака в течение первых трех месяцев после ТУР. Поэтому всем боль­ным необходимо выполнение контрольной цистоскопии через 3 месяца пос­ле операции. При низкодифференцированных поверхностных опухолях ре­комендуется производить повторную контрольную ТУР зоны резекции ме­нее чем через 3 месяца после хирургического вмешательства, следующее об­следование может быть выполнено через 9 месяцев, а далее - ежегодно в течение 5 лет. При появлении рецидивной опухоли в 95% случаев ее гисто­логические признаки аналогичны таковым у первичного новообразования.

Рутинное выполнение экскреторной урографии при динамическом на­блюдении не требуется в связи с низкой частотой появления опухолей вер­хних мочевых путей у больных раком мочевого пузыря. Данный метод об­следования показан пациентам с carcinoma in situ при сохранении положи­тельных результатов цитологического исследования мочи.

Наблюдение за больными после радикальной цистэктомии

В течение первого полугодия после радикальной цистэктомии об­следование должно проводиться каждые 3 месяца, в течение следующих 1,5 лет - каждые 6 месяцев, далее - ежегодно. Контрольное обследование включает УЗКТ полости малого таза, печени и почек, а также уретроскопию и рентгенографию органов грудной клетки.

Динамическое наблюдение

Рекомендуют придерживаться следующих алгоритмов динамического наблюдения.

При органосохранном лечении:

- цистоскопическое исследование с цитологическим анализом мочи, УЗИ малого таза, брюшной полости, биохимический и общий анализы крови в первые 2 года 1 раз в 3 месяца, 3—4-й год 1 раз в 6 месяцев, далее 1 раз в год.

- рентгенографическое исследование грудной клетки 1 раз в 6 месяцев. КТ, МРТ, внутривенная урография 1 раз в 1-2 года.

При радикальной цистэктомии:

- УЗИ малого таза, брюшной полости, почек, рентгенография грудной клетки, общий и биохимический анализы крови 1 раз в 3 месяца в течение 1 года, в следующие 3 года 1 раз в 6 месяцев, далее 1 раз в год.

- КТ, МРТ, внутривенная урография 1-2 раза в год.

- сканирование костей скелета, КТ грудной клетки выполняют при по­дозрении на наличие отдаленных метастазов для динамического наблюде­ния у больных генерализованным РМП.

Прогноз при раке мочевого пузыря

Прогноз при РМП зависит от стадии процесса и характера проведенно­го лечения. После радикальной операции 5-летняя выживаемость доходит до 50%. Наилучшие результаты наблюдают при комбинированном лечении (резекция мочевого пузыря с лучевой терапией). Пятилетняя выживаемость при стадиях T₁₂составляет 50-80%, стадиях T_{3 4}- 20-30%.

По данным большинства авторов, наиболее часто рецидив после ради­кальной цистэктомии возникает в течение первых 2 лет. Наиболее значи­мыми прогностическими факторами, влияющими на развитие рецидива, являются глубина прорастания опухоли, степень дифференцировки, вовле­чение лимфатических узлов.

Рецидивы рака после резекции мочевого пузыря отмечаются в 56%- 65,5% случаев. При этом возможно появление рецидивных опухолей на значительном расстоянии от зоны операции.

Пятилетняя выживаемость больных инвазивным РМП после резекций различного объема составляет 32,5%-79,4%. Вероятность рецидивирования и продолжительность жизни пациентов зависят от стадии Т и степени анап­лазии опухоли. Отмечено увеличение частоты рецидивов и уменьшение выживаемости после резекций мочевого пузыря при локализации новооб­разования в области шейки и треугольника Льето.

Отдаленные результаты органосохраняющего лечения инвазивного рака мочевого пузыря улучшаются при использовании комбинированного под­хода с проведением неоадъювантной лучевой, химио- или химиолучевой терапии.

Качество жизни остается удовлетворительным при условии сохранения более 50% объема органа. После операций большего объема накопительная и сократительная функции мочевого пузыря, как правило, нарушаются.

Радикальная цистэктомия с деривацией мочи - одно из сложнейших оперативных вмешательств в реконструктивной урологии, требующее от уролога знаний в нескольких смежных дисциплинах. Срок жизни паци­ентов при возникновении рецидива после радикальной хирургии рака мочевого пузыря наименьший по сравнению с аналогичной ситуацией после нефрэктомии или радикальной простатэктомии. Стремление из­бавить пациента от рака и сохранить прежнее качество жизни заставля­ет продолжать поиски в хирургическом и консервативном лечении рака мочевого пузыря.

Профилактика рака мочевого пузыря

Профилактика РМП состоит из мероприятий по устранению професси­ональных вредностей химического производства: в первую очередь исклю­чают непосредственный контакт рабочих с химикатами, а также строго про­водят их диспансеризацию. Радикальному лечению методом электрокоагу­ляции или хирургическому удалению подлежат все доброкачественные па­пилломы мочевого пузыря. Необходимо так же своевременное лечение вос­палительных заболеваний.

Проведенные в последнее время исследования выявили непосредствен­ную связь РМП с курением, поэтому отказ от курения является необходимой профилактической мерой для предупреждения разных онкологических за­болеваний, в том числе и рака мочевого пузыря.

РАК ШКЙКИ МАТКИ

Профессор Куприенко Н.В., профессор Семикоз Н.Г.

Введение

Рак шейки матки (РШМ), который на протяжение почти столетия отно­сился к числу одного из самых частых видов патологии среди злокачествен­ных новообразований женской репродуктивной системы, в последние два десятилетия XX века привлек к себе особое внимание. Ежегодно в мире выявляются более 500 тысяч больных РШМ. Уровень заболеваемости суще­ственно различается не только на разных континентах, но и в отдельных странах и регионах. Так в Европе в 1970 - 90 гг. заболеваемость колебалась от 12,6 в провинции Наварра (Испания) до 82,0 в районе Нижний Рейн (Германия). Кроме того, повышенный интерес к проблеме со стороны спе­циалистов был обусловлен рядом обстоятельств.

Первое - за последние 10 лет резко возрос (более чем на 38%) и продол­жает расти стандартизованный показатель частоты рака шейки матки среди населения не только промышленно развитых, но и ряда развивающихся стран. Увеличение распространенности РШМ вывело его в структуре онко­заболеваемости женщин в Европе и США на второе место после рака мо­лочной железы.

Второе - в ряде стран отмечено прогрессирующее увеличение частоты заболеваемости РШМ в молодом возрасте. В России прирост показателей заболеваемости РШМ в возрастной группе больных до 30 лет составил 51,6%, в Скандинавских странах - более чем 60 %. Высокую частоту заболе­ваемости РШМ большинство авторов связывают с распространенностью в молодежной среде курения, резким увеличением инфицированности виру­сом папилломы человека (ВПЧ) и Chlamydia trachomatis, передающихся по­ловым путем. В связи с этим было предложено отнести цервикальный рак к сексуально индуцируемым болезням.

Третье - рак шейки матки относится к той онкопатологии, успехи ради­кального лечения которой в последнее десятилетие наиболее очевидны и впечатляющи. Особенно это положение касается результатов лечения ран­них стадий заболевания.

Эпидемиология рака шейки матки

На протяжении многих десятилетий было принято считать, что рак шей­ки матки проявляется лишь в возрасте 50-60 лет и старше. Все фундамен-

тальные работы, посвященные проблеме диагностики и лечения рака шей­ки матки, основаны на изучении заболеваемости больных среднего и по­жилого возраста. Соответствующие исследования у молодых женщин бази­ровались в основном на небольшом числе наблюдений.

Заболеваемость раком шейки матки в целом снижается, однако, четко прослеживается рост заболеваемости РШМ среди молодых женщин до 40 лет и особенно в возрастной группе до 29 лет. Наиболее значимыми фак­торами риска являются: ранее начало половой жизни, большое количество сексуальных партнеров, ранние первые роды и беременность, мужской фак­тор (влияние смегмы и спермы), курение, низкий социально-экономичес­кий уровень жизни, низкая половая гигиена. Дискутируется вопрос о влия­нии оральных контрацептивов и некоторых инфекционных заболеваний, передаваемых половым путем.

Этиология рака шейки матки

Вирусам папилломы человека (ВПЧ) отводят главенствующую роль в индукции опухолевого роста. Наибольшей потенциальной онкогенной опас­ностью обладают типы 16, 18,33,45, 56, 58; меньшая степень онкогенности присуща типам 31,35,51, 52, а в т.н. «группу низкого риска» входят ВПЧ- 6, 11, 42, 43, 44. Причем отмечено, что тип 16 наиболее часто выявляется при плоскоклеточном раке, а тип 18 - в ткани железистого рака.

Роль вирусного канцерогенеза в возникновении РШМ практически пол­ностью доказана:

- доказана ассоциация вируса папилломы человека и злокачественной опухоли;

- установлены факторы риска и пути передачи инфекции;

- идентифицированы трансформирующие вирусные гены и механизмы их канцерогенного воздействия;

- идентифицированы клеточные гены, ингибирование которых приво­дит к развитию канцерогенеза.

Систематическое цитологическое и кольпоскопическое обследование более 2 тысяч сексуально активных подростков Франции в возрасте до 20 лет позволило выявить различные типы патологических процессов наруж­ных и внутренних половых органов, такие как неспецифическое пролифе­ративное воспаление (11%), вирусные проявления типа кондилом или гер­песа (59%), выраженные диспластические изменения различной степени тяжести (11%). Все эти изменения могут служить морфологической осно­вой для развития в дальнейшем у этих подростков рака шейки матки.

В Германии в соответствии с законом о раннем выявлении злокачествен­ных опухолей была осуществлена экспертная оценка 96483 мазков из шейки матки молодых женщин (в возрасте до 30 лет). Преканкрозные изменения выявлены у 28,7%. Инвазивный сквамозный рак выявлен у 12 молодых паци­енток или 9,7% по отношению к общему количеству таких случаев. Отмечено увеличение количества больных РШМ в течение 5 лет практически в 2,5 раза.

В последнее время в Великобритании и странах Европы активно ис­пользуется иммунопрофилактика РШМ в виде HPV - вакцины, рекомендуе­мой всем женщинам до начала половой жизни. Возможно, в связи с этим в ближайшие десятилетия структура заболеваемости РШМ может коренным образом измениться.

Предопухолевые заболевания шейки матки

К предраковым изменениям относят очаги атипического разрастания незрелого эпителия невоспалительного характера, возникающие часто муль­тицентрически и не выходящие за пределы базальной мембраны. В шейке матки предраком является дисплазия, особенно ее тяжелая форма.

На II Международном конгрессе по патологии шейки матки и кольпос­копии (1975 г.) для обозначения понятия дисплазии принят термин «церви­кальная интраэпителиальная неоплазия (CIN)».

Принято различать три степени CIN: легкая, умеренная и тяжелая. 57% CIN I спонтанно регрессируют, 32% сохраняются в виде CIN I в течение длительного времени, 11 % прогрессируют в CIN II - CIN III и только 0,5% - в инвазивную карциному. В отличие от дисплазии слабой степени, CIN III превращается в инвазивный рак в 12% случаев в течении 2-х лет, а регрес­сируют довольно редко.

Ранние формы рака шейки матки

Следующим по степени тяжести клеточных и тканевых изменений явля­ется карцинома in situ (прединвазивный рак), которая требует немедленного хирургического лечения, т. к. практически всегда переходит в инвазивный рак.

Преинвазивная форма рака (стадии I - IA₁) является промежуточным зве­ном в развитии следующего этапа - микроинвазивного рака шейки матки (МРШМ). Выделение микроинвазивного варианта является определением этапа перехода опухолевого процесса из локального состояния в состояние начальной генерализации (регионарное метастазирование). Ранней формой инвазивного РШМ является микроинвазивный рак. Первыми морфологичес­кими признаками микроинвазии опухоли в строму шейки матки служит мик­роскопическое обнаружение патологических выступов на границе эпителия и стромы. При прогрессировании болезни эти изменения определяются уже в строме. Чрезвычайно важными критериями, которые позволяют стадиро-

вать микроинвазивный РШМ, являются глубина и распространенность микро­инвазии. Диагноз МРШМ устанавливается на основании гистологического исследования. Адекватным минимальным хирургическим вмешательством, позволяющим диагностировать микроинвазию опухоли в строму шейки мат­ки, является конизация шейки матки. Сегодня вполне определенно можно указать на два критерия, рекомендованные Всемирной ассоциацией гинеко­логов онкологов, по которым строится гистологическая концепция МРШМ:

- стромальная инвазия на глубину до 3 мм (при объеме опухоли не бо­лее 100 мм³);

- отсутствие комплекса опухолевых клеток в лимфатических сосудах шейки матки (LVI -).

Анатомические особенности шейки матки

Артериальной кровью шейка матки снабжается двумя маточными арте­риями, берущими начало от внутренней подвздошной артерии, венозный отток осуществляется по маточным венам, впадающими во внутреннюю под­вздошную вену. Лимфатические сосуды шейки образуют двухслойную сеть, располагаясь под прямым углом к шейке матки. Лимфатические узлы, в ко­торых прерываются лимфатические коллекторы шейки, отличаются посто­янством анатомического расположения по отношению к сосудам таза.

Различают следующие группы лимфатических узлов, через которые осу­ществляется лимфоотток от шейки матки:

- подчревные;

- крестцовые;

- подвздошные (наружные, нижние и общие);

- аортальные.

Каждый лимфатический узел этих групп связан приносящими и выно­сящими сосудами с остальными лимфатическими узлами, что чрезвычайно важно для определения объема лимфаденэктомии во время хирургического вмешательства.

Метастазирование рака шейки матки

Рак шейки матки метастазирует лимфогенным и гематогенным путем, - появление метастазов является прогностически неблагопрятным фактором. Условно принято различать несколько этапов лимфогенного метастазирования:

1 этап - наружные и внутренние подвздошные, запирательные лимфоузлы;

2 этап - общие подвздошные лимфоузлы;

3 этап - поясничные лимфоузлы;

4 этап - лимфоузлы средостения и надключичных областей.

При метастатическом поражении тазовых лимфоузлов возможно разви­тие ретроградных метастазов в паховых лимфоузлах.

Частота лимфогенного метастазирования коррелирует с глубиной инва­зии опухоли:

- при глубине инвазии менее 1мм метастазов в регионарные лимфоуз­лы, как правило, не бывает;

- при глубине инвазии до 3 мм частота регионарных метастазов не пре­вышает 1%;

- при глубине инвазии 3-5 мм частота регионарных метастазов дости­гает 5 - 8%;

- при IB стадии частота регионарных метастазов составляет 15 - 18%;

- при II стадии частота регионарных метастазов составляет 20 - 30%;

- при III стадии частота регионарных метастазов достигает 50 - 60%.

Гематогенные метастазы появляются при местно-инфильтративном рас­пространении опухоли после развития лимфогенного метастазирования, гема­тогенными метастазами наиболее часто поражаются легкие, печень и кости.

Морфогенез и гистогенез РШМ

Морфологические формы РШМ различаются в соответствии с их гисто­генезом ( классификация ВОЗ, 1992r).

Наиболее прогностически благоприятным является плоскоклеточный ороговевающий рак (а), плоскоклеточный неороговевающий и аденокарци­нома (б) - характеризуются неблагоприятным прогнозом.

Стадирование рака шейки матки

Клинические проявления рака шейки матки

Бессимптомный период развития РШМ продолжается в течении 10-15 лет, на протяжении этого периода дисплазия шейки матки трансформируется в прединвазивный, а затем в инвазивный рак. При этом, следует отметить, что у трети больных отмечается спонтанная регрессия дисплазии и, в некоторых случаях - даже са in situ.

Ранними клиническими проявлениями РШМ можно считать обиль­ные водянистые бели, контактные кровомазанья, ациклические кро­вянистые выделения у женщин репродуктивного возраста.

Поздние клинические проявления, связаны с распространением опухоли на окружающие органы и заключаются в контактных кровя­нистых выделениях из влагалища, меноррагий, альгодисменореи, бо­лей в малом тазу, дизурических расстройств, нарушений дефекации.

Основные методы диагностики рака шейки матки

Популяционный цитологический скрининг является эффективным методом выявления и вторичной профилактики РШМ. Его внедрение позволило на 20 -30% снизить смертность от РШМ в Англии, Ислан­дии, Финляндии, Швеции и ряде других стран. При этом, ежегодные цитологические обследования женщин в возрасте 20 - 65 лет снижа­ют риск возникновения рака на 90%. На эффективность цитологичес­кого скрининга влияют: регулярность обследований (раз в 1-5 лет), полнота охвата населения (70 - 80%), соблюдение техники взятия мазков, квалификация врачей и лаборантов. Актуальной остается за­дача разработки критериев для формирования групп риска.

Профилактическое обследование включает: осмотр наружных по­ловых органов, влагалища и шейки матки; бимануальное ректоваги­нальное исследование, исследование мазков из экто- и эндоцервикса. При выявлении фоновой патологии выполняется полибиопсия подо­зрительных участков шейки матки. Завершающий этап диагностики - выскабливание цервикального канала. Решающее значение в диагнос­тике РШМ имеют инструментальные методы диагностики: а) коль­поскопия; б) цитологические методы; в) гистологические методы.

Схема диагностического алгоритма

В последующем, с целью определения распространенности опухолево­го процесса и корректного стадирования применяются:

Физикальные методы — пальпация лимфоузлов, осмотр шейки матки и влагалища в зеркалах, ректовагинальное исследование;

Лучевые методы - экскреторная урография, ирригоскопия, - рент­генологические исследование органов грудной клетки, сканирование костей;

Инвазивные методы - биопсия, конизация шейки матки, кольпос­копия, цистоскопия, ректороманоскопия, выскабливание цервикально­го канала;

Дополнительные методы - КТ, МРТ, УЗИ, лимфография, лапароскопия.

Важный метод диагностики, позволяющий установить местную рас­пространенность процесса - ультразвуковая эхография внутренних генита­лий и других органов брюшной полости, забрюшинных лимфатических узлов таза и поясничной области, мочевыводящих путей. Возможности методики возрастают при применении трансвагинальной эхографии и допплерографии, но ограничены в начальных стадиях заболевания.

Для определения глубины инвазии опухоли, ее распространения на ок­ружающие ткани и метастатического поражения регионарных лимфоузлов более эффективно сочетанное применение КТ и МРТ. МРТ применяется для стадирования процесса, позволяет визуализировать распространение опу­холи на шейку матки и параметральную клетчатку.

Методы лечения рака шейки матки

Приступая к лечению начальных форм РШМ, необходимо иметь четкий убедительный гистологический диагноз. Наряду с этим, крайне важно полу­чить максимально полную информацию о гинекологическом и наследствен­ном анамнезе, очень важно знать планы пациентки в отношении репродук­ции. Все это в совокупности предопределяет основной принцип, по которому должна формироваться программа лечения при начальном РШМ - оптималь­но-радикальное, но максимально функционально-щадящее лечение.

Хирургическое лечение рака шейки матки

16 ноября 1898 года Ernst Wertheim впервые выполнил чрезбрюшную радикальную гистерэктомию по поводу РШМ. Для нескольких поколений врачей эта операция служила классическим клиническим, хирургическим и научным эталоном.

На протяжении более чем ста лет хирургический метод лечения РШМ является либо основным (при ранних стадиях), либо используется при за­пущенных формах болезни в комбинации с другими методами, такими как лучевая и полихиомиотерапия.

В настоящее время при преинвазивном РШМ применяются:

- конусовидная электроэксцизия;

- ножевая ампутация, криодеструкция;

- лазерная деструкция, лазерная конусовидная эксцизия;

-ультразвуковая ампутация шейки матки.

При микроинвазивном РШМ наиболее распространенным и надежным методом лечения является экстирпация матки без придатков у пациенток реп­родуктивного периода и экстирпация матки с придатками у пациенток стар­ше 50 лет. Наряду с этим, в последние годы стали рассматриваться варианты органосохраняющего лечения (удаление только шейки матки) у молодых па­циенток, желающих сохранить генеративную функцию. Однако подобный подход требует особо тщательного и точного выяснения распространенности заболевания, внимательного изучения операционного препарата по линии разреза и целенаправленных мероприятий по патогенетической профилак­тике. Такие пациентки требуют строгого динамического наблюдения с обяза­тельным цитологическим и кольпоскопическим контролем.

С 1970 года методом выбора хирургического лечения РШМ является чрез- брюшная радикальная гистерэктомия в сочетании с тазовой лимфаденэктомией.

Влагалищная экстирпация матки в ее различных модификациях при ле­чении цервикального рака стала играть ограниченную роль. Однако из-за

простоты выполнения, операция оказалась все еще полезной и сегодня. Ее осу­ществляют либо у очень пожилых пациенток, либо у очень молодых женщин с ранним инвазивным раком, с достаточно высоким риском рецидивирования.

Основными наиболее обычными и частыми осложнениями при выпол­нении радикальной экстирпации матки и лимфаденэктомии считаются по­вреждения больших тазовых сосудов и стенки мочевого пузыря, влекущие за собой мочевую инфекцию (20.8%), дисфункцию пузыря (9.2%) и моче­точниковые фистулы (2.9 %).

С появлением световолоконной оптики и созданием лапароскопа, на­чиная с 1989 года, были сделаны попытки комбинировать влагалищную радикальную экстирпацию матки с лапараскопической тазовой и парааор- тальной лимфаденэктомией.

РШМ нередко возникает у молодых женщин, которые хотели бы сохра­нить способность к рождению ребенка. Для этого контингента больных с ранней стадией инвазивного рака в 1995 году во Франции (г. Лион) впер­вые была разработана и выполнена чрезвлагалищная радикальная экстир­пация шейки матки (с удалением параметральной клетчатки) в сочетании с лапараскопической лимфаденэктомией, сохраняющая функцию матки.

Чрезвлагалищную резекцию (экстирпацию) шейки матки у пациенток с цервикальным раком обозначают как «операцию Schauta». Усовершенство­ванная модификация - сочетание чрезвлагалищной экстирпации шейки матки с лапараскопической лимфаденэктомией и резекцией параметраль­ной клетчатки, во франкоязычной литературе получила название - опера­ция Dargent. По мнению большинства авторов, такая операция относитель­но проста (но, безусловно, требует определенного онкогинекологического навыка) и обеспечивает необходимый при инвазивном раке шейки матки радикализм и сохранение репродуктивной функции у молодых пациенток.

В 2001 году предложена еще одна модификация радикальной ампута­ции шейки матки. Авторы предлагают применять лапароскопическую лимфа­денэктомию предварительно либо параллельно брюшной экстирпации шейки матки. Авторы считают, что такая операция технически выполнима и позволя­ет обученному онкогинекологу проводить более широкую параметральную ре­зекцию, чем при радикальной влагалищной ампутации шейки матки с мень­шей опасностью вероятных интра- и послеоперационных осложнений.

Онкогинекологические критерии излечения МРШМ включают в себя следующие принципы:

- тщательное изучение послеоперационного препарата, особенно края разреза, выполнение серийно-ступенчатых срезов;

- обязательное исследование состояния лимфатических сосудов удален­ного органа;

- длительное динамическое наблюдение за пациенткой (не менее 5 лет) с цитологическим контролем,

Комбинированная терапия рака шейки матки

Лучевая терапия РШМ позволяет достигнуть наилучшие отдаленные результаты по сравнению с другими глубоко расположенными опухолями,

благодаря совершенствованию технологии лечения, возможности под­ведения высоких доз к первичной опухоли, дистанционного облучения па- раметральных инфильтратов, а также зон регионарного метастазирования, вследствие высокой чувствительности ткани новообразования к действию лучистой энергии,

Дозой, способной обеспечить тотальную гибель опухолевой паренхи­мы, является 60 Гр. Предел 60 Гр определяется толерантностью окружаю­щих опухоль нормальных тканей. Превышение этого уровня чревато разви­тием тяжелых лучевых поражений. Указанная канцерицидная доза при ле­чении РШМ достигается за счет сочетания дистанционной и внутриполос- тной (контактной) гамма-терапии.

Однако использование повышенных доз облучения при проведении лучевой терапии РШМ IB - ПА стадий приводит к повреждению тканей и органов малого таза, что, в свою очередь, лимитирует дальнейшее увеличе­ние дозы облучения.

Химиотерапия (XT)РШМ и возможность ее внедрения в клиническую практику в сочетании с лучевой терапией и хирургическим лечением интен­сивно изучается с начала 70-х годов. Проведенные исследования показали, что цитостатики усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации ДНК, синхронизации вступления опухоле­вых клеток в фазы клеточною цикла, которые наиболее чувствительны к лу­чевому воздействию. Также отмечено, что цитостатики уменьшают число опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя, и способствуют девитализации резистентных к ЛТ опухолевых клеток, находящихся в гипоксии.

Эффективность химиотерапии у не пролеченных пациенток с РШМ ко­леблется от 21% до 50%, после лучевой или химиотерапии - 0 - 11%. Из новых цитостатиков в лечении РШМ заслуживают внимания иринотекан (кампто), капецитабин (кселода), таксаны (таксол, таксотер), гемцитабин, навельбин.

В настоящее время монотерапия практически не применяется, исполь­зуются дуплеты на основе препаратов платины или с применением новых цитостатиков: цисплатин+фторурацил, цисплатин+ифосфамид, таксаны,

цисплатин+ гемцитабин (цитогем), цисплатин+иринотекан (ирнакам), ви- норельбин и другие схемы ПХТ.

Выявлено, что опухоль бывает более химиочувствительной перед ЛТ или операцией. В связи с этим уменьшение объема опухоли за счет предше­ствующей химиотерапии (XT) может привести к увеличению эффективности ЛТ или способствовать повышению возможности хирургического удаления опухоли со значительным снижением риска интраоперационной диссеми- нации опухолевыми клетами.

В настоящее время нет единого мнения какой из режимов XT является стандартом в сочетании с ЛТ Однако, учитывая умеренно выраженную ток­сичность и значительное уменьшение риска смерти больных при примене­нии платиносодержащих схем, при проведении химиолучевого лечения предпочтительнее терапия с включением препаратов платины. Проведе­ние курса неоадъювантной ПХТ позволяет в ряде случаев в последующем выполнять радикальные хирургические вмешательства с удалением потен­циально резистентных метастатических очагов, что, в конечном итоге, зна­чительно улучшает безрецидивную выживаемость.

Схема лечения в подобных случаях выглядит следующим образом: дис­танционная ЛТ на область малого таза проводится до суммарной очаговой дозы 45 Гр, через 2 недели брахиотрапия до суммарной дозы на точку А - 85 Гр; одновременно проводится XT цисплатином в дозе 75 мг/м² и 5-фторураци- лом 4 г/м² (в/в), такой же цикл XT повторяется на 22-й день и затем одно­временно с проведением брахиотропии.

Перспективным представляется применение внутриартериальной хи­миотерапии при местнораспространенных формах РШМ. Проведенные ис­следования, несмотря на немногочисленные по составу группы больных и применение разнородных комбинаций цитостатиков, демонстрируют, что эффективность метода и выраженность общетоксических реакций не усту­пают таковым при системном использовании цитостатиков.

Целесообразность назначения химиотерапии в послеоперационном пе­риоде оправдана лишь в случае выявления метастазов в регионарных лим­фатических узлах с обязательным включением препаратов платины. Одна­ко требуют уточнения вопросы о выборе дозы цитостатика, оптимальном числе проводимых циклов.

Химиолучевая терапия при метастатическом и/или рецидивирующем РШМ

Данный контингент больных составляют пациентки с IV стадией, име­ющие отдаленные метастазы или рецидивы заболевания после ранее про­

веденного радикального лечения. Прогноз - неблагоприятный, и поэтому для данной категории больных основным видом лечения является системная паллиативная химиотерапия, либо лучевой метод. На современном этапе условным стандартом при проведении химиотерапевтического лечения ос­таются схемы с препаратами платины. Основные трудности химиотерапии метастатического РШМ могут быть связаны как с генетической, так и с ци- токинетической резистентностью опухолевых клеток. Кроме того, вследствие ранее проведенной лучевой терапии возникает выраженный фиброз мяг­ких тканей и облитерация сосудов малого таза, что нарушает транспорт ци­тостатиков к опухоли и снижает их эффективность. К тому же предшествую­щее облучение малого таза значительно уменьшает резервы костномозгово­го кроветворения, часто вызывает нарушение функции почек, что в свою очередь повышает токсичность химиотерапии.

Результаты лечения РШМ

Обобщая анализ лечебной помощи больным РШМ, следует отметить, что с позиций обеспечения качества и продолжительности жизни, един­ственно своевременно выявляемой стадией заболевания можно признать только I, которая среди госпитализированных больных составляет не более 18%. Довольно высокий удельный вес III и IV стадий позволяет оценить существующую ситуацию как относительно неблагоприятную, требующую смещения акцента на выявление опухолей в более ранних фазах.

Согласно данным Американской ассоциации акушеров-гинекологов, пятилетняя выживаемость для инвазивных форм РШМ следующая:

- микрокарцинома - до 95%;

-1А-1Вдо84%;

-ПА-75%;

- ПВ - ШВ не выше 45%;

- IV- менее 14%.

Определяющим фактором прогноза у операбельных больных РШМ 1в- Па стадий является метастатическое поражение регионарных лимфатичес­ких узлов. 5-летняя выживаемость снижается на 50% при поражении лим­фатических узлов таза и не превышает 25% при метастазах в поясничные лимфатические узлы. При двусторонних множественных метастазах риск регионарного рецидива РШМ в 2 раза выше, чем у больных с 1-3 метастаза­ми, локализованными в лимфатических узлах таза с одной стороны.

При размерах первичной опухоли менее 2 см 5-летняя выживаемость составляет 90%, от 2 до 4 см - только 40%.

В связи с многообразием методов лечения РШМ, трудностями выбора наиболее оптимального варианта из множества существующих и сложнос­тями его осуществления больные указанной категории должны находиться в специализированных онкологических стационарах, располагающих не­обходимыми диагностическими, радиотерапевтическими установками и должным арсеналом цитостатических средств. Лечебные учреждения ука­занного профиля должны быть укомплектованы квалифицированными кад­рами, обладающими опытом выполнения сложных оперативных вмеша­тельств, навыками лучевой терапии и химиотерапевтических воздействий.

Осложнения лучевых методов лечения РШМ

Осложнения лучевых методов лечения представляют собой одну из ак­туальных проблем современной онкологии. При лечении РШМ основным фактором, ограничивающем подведение к ткани опухоли запланированных очаговых доз, является опасность лучевого повреждения влагалища, моче­вого пузыря и слизистой кишечника и развитие лучевых реакций и повреж­дений. Использование современных методик как дистанционного, так и внутриполостного облучения при сочетанном лучевом лечении рака шейки матки способствовало изменению частоты, тяжести и характера лучевых реакций и осложнений.

Местные лучевые повреждения при лечении РШМ в подавляющем чис­ле наблюдений связаны с непреднамеренным либо целенаправленным при­менением доз превышающих естественную толерантность облучаемых тка­ней. Факторами, способствующими развитию ранних и поздних лучевых осложнений, являются повышенная индивидуальная чувствительность при­легающих к опухоли тканей, наличие хронических и острых воспалитель­ных процессов в органах, гистогенез опухоли и прочие.

Качество жизни пациентов как одна из основных задач современных подходов в лечении РШМ

Современная медицина рассматривает качество жизни как конечную цель реализации сложного комплекса медицинских, психологических, ду­ховных и социальных программ помощи больному. По определению авто­ров, «качество жизни - это интегральная характеристика физического, пси­хологического, эмоционального, духовного и социального функционирова­ния больного, основанная на его субъективном восприятии».

С целью оценки распространенности и серьезности психосексуальной дисфункции среди женщин после радикальной экстирпации матки по Вер- тгейму по поводу РШМ в ДОПЦ проведено ретроспективное изучение ка­

чества жизни 105 пациенток в сроки от 6 месяцев до 5 лет после операции. Установлено, что 90 % женщин до операции были сексуально активны, из этой группы у 15 % сексуальное общение было прервано после оперативного вмешательства. После лучевой терапии отсутствие полового влечения было самой обычной проблемой - 82 % женщин в возрасте моложе 50 лет страда­ли половой дисфункцией. Считается, что половая дисфункция продолжает оставаться хронической проблемой у женщин после радикальной экстирпа­ции матки по поводу РШМ. Так же как и органические причины, очень силь­ным является психогенный фактор, обусловленный утратой гормональной и репродуктивной функции, что сопровождается депрессией и беспокойством относительно продолжения своих отношений с половым партнером.

Вместе с тем, в литературе отмечено, что качество жизни пациенток после гистерэктомии изучено недостаточно, хотя, по мнению авторов, по­лученные в этом отношении данные могут способствовать ограничению неоправданного радикализма или излишнего консерватизма при определен­ных вмешательствах на половых органах женщины.

Проблема психологической реабилитации больных раком шейки матки (РШМ) приобрела в последнее время заметное социальное значение в свя­зи с важными тенденциями:

- во-первых, в связи с увеличением общего числа больных, РШМ отмечен­ное за последнее десятилетие в большинстве стран мира, включая и Украину, іде РШМ, занимавший по частоте четвертое место, переместился на второе;

- во-вторых, из-за прогрессирующего увеличения частоты заболевае­мости раком шейки матки у женщин фертильного возраста, особенно в воз­растных группах до 35 лет;

- в третьих, на фоне успехов комбинированного лечения и совершен­ствования методов лучевой терапии цервикального рака, позволивших за­метно улучшить показатели пятилетней выживаемости;

- в четвертых, в связи с тем, что адекватно выполненные хирургичес­кие операции, сохраняющие функцию яичников, не только избавляют от страданий, но и улучшают качество жизни пациенток.

Увеличение продолжительности жизни основной массы больных раком шейки матки сегодня ставит вопрос не только о том, сколько прожила пациен­тка, но и как она их прожила. В связи с эти повышается роль организационных мероприятий по реабилитации этого контингента онкологических больных.

Важно подчеркнуть, что на сегодняшний день в Украине применяемые методы лечения не всегда соответствуют международным требованиям, а методология определения качества жизни как одна из основных целей ле­чения онкологических больных зачастую отсутствуют.