ГЛАВА XII ПЕРВИЧНЫЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИ И ВНУТРИПЕЧЕНОЧНЫХ ЖЕЛЧНЫХ ПРОТОКОВ

Профессор Антипова С.В.

Введение

Опухоли печени и внутрипеченочных протоков, равно как опухоли жел­чного пузыря, внепеченочных желчных путей, опухоли поджелудочной же­лезы, двенадцатиперстной кишки и фатерова соска в связи с их локализа­цией классифицируются как опухоли гепатопанкреатодуоденальной зоны.

В структуре злокачественных опухолей гепатопанкреатодуоденальной зоны рак печени составляет 40-42%, рак поджелудочной железы - 25-27%, рак желчного пузыря - 5-10%, рак фатерова соска - 7-9%, рак внепеченоч­ных желчных путей - 5-7%, рак двенадцатиперстной кишки - 1-2%.

Печеночноклеточный (гепатоцеллюлярный) рак

Встречается наиболее часто и составляет 90 % всех первичных злокаче­ственных опухолей печени и внутрипеченочных желчных протоков. Ввиду многократного превалирования гепатоцеллюлярного рака над холангиоцел- люлярным (рак внутрипеченочных желчных протоков) и другими формами первичного рака печени, понятие первичный рак печени (ПРП) в данных по эпидемиологии опухолей отождествляется с понятием печеночноклеточ­ный рак. ПРП стоит на восьмом месте в ряду наиболее распространенных опухолей в мире, на шестом месте среди опухолей у мужчин и на одиннад­цатом — у женщин.

Заболеваемость и распространенность

Заболеваемость ПРП значительно отличается в различных географичес­ких зонах. Страны мира по заболеваемости ПРП делятся на 3 группы.

Первая группа — страны с высоким уровнем заболеваемости, свыше 20 человек на 100 тыс.

Вторая группа - страны со средним уровнем заболеваемости, от 6 до 19 человек на 100 тыс. населения. Это Аргентина, Бразилия, другие страны Центральной и Южной Америки, страны Северной Африки, Азиатско-Ти­хоокеанского региона за исключением Китая, Гонконга и Сингапура.

Третья группа — страны с низким уровнем заболеваемости, не превыша­ющим 5 человек на 100 тыс. населения. Это страны Западной Европы, Рос­сия, Индия, США, Канада, Австралия. В них заболеваемость неравномерна: выше в Швейцарии и странах Южной Европы, а в Великобритании, Ирлан­дии, Нидерландах, Норвегии - не превышает 2 человека на 100 тыс.

Основная часть всех случаев гепатоцеллюлярного рака печени (80%) наблюдается среди населения развивающихся стран, а именно Западной и Центральной Африки и Юго-Восточной Азии, где доля рака печени состав­ляет в структуре смертности от злокачественных новообразований 25%. Очень высокая заболеваемость отмечается в Японии (Осака, Хиросима: мужчины -45, женщины -12), в Китае, например в Шанхае (мужчины -23, женщины - 9), в Гамбии (мужчины - 49, женщины - 18).

В Европе заболеваемость раком печени не превышает 10 случаев на 100 тыс. населения. Относительно высокая заболеваемость ПРП в Италии - муж­чины - 14, женщины - 3. Низкие показатели заболеваемости в Великобри­тании - 1-2 случая на 100 тыс. населения. В России заболеваемость первич­ным раком печени не высока, среди мужчин - 6, среди женщин - 4,1 на 100 тыс. населения. Наиболее высокая заболеваемость ПРП в России отмечается на Дальнем Востоке (среди мужчин - 8,4, среди женщин - 3,5 на 100 тыс. насе­ления). В Украине в 2003 году заболеваемость ПРП составила 5 случаев на 100 тыс. населения.

В мире ежегодно умирает более 1 млн. человек от рака печени. В струк­туре смертности населения от злокачественных опухолей у мужчин доля ПРП составляет 2,9 % (9-е место среди причин смерти от злокачественных ново­образований), у женщин - 2,7 % (10-е место).

Приблизительно одинаковое ежегодное количество больных с впервые обнаруженным раком печени и умерших по причине ПРП свидетельствует о поздней диагностике ПРП и неудовлетворительных результатах лечения.

Эпидемиология и этиопатогенез

В США и в Западной Европе печеночноклеточный рак встречается зна­чительно реже и, по данным аутопсий составляет от 1 до 2 % всех злокаче­ственных новообразований. Мужчины болеют в 4 раза чаще, при этом опу­холь обычно развивается на фоне цирроза печени.

Основная причина высокой заболеваемости печеночноклеточным ра­ком в Азии и Африке - значительная распространенность там хронических гепатитов В и С. Они приводят к циррозу печени - одному из основных факторов риска печеночноклеточного рака. Опухоль в 60-90 % случаев раз­вивается на фоне крупноузлового цирроза печени; общий риск ее для боль­ных циррозом печени составляет 3 % в год. Этиологическая роль вируса гепатита В доказана. Эпидемиологические исследования показали, что в ряде азиатских стран заболеваемость печеночноклеточным раком среди инфицированных вирусом гепатита В в 100 раз выше, чем среди неинфи- цированных. В Китае, например, у больных хроническим гепатитом В риск печеночноклеточного рака на протяжении жизни достигает 40%.

Вирус гепатита В встраивается в геном гепатоцитов и изменяет эксп­рессию клеточных генов за счет инсерционного мутагенеза, перестройки хромосом и активации транскрипции. Белки, обладающие способностью активировать транскрипцию, кодируются генами X и πpe-S2. Поврежден­ные и регенерирующие гепатоциты, по-видимому, являются наиболее уяз­вимыми мишенями, вирус гепатита В обнаруживают как в опухолевых, так и в соседних с опухолью нормальных клетках.

После открытия вируса гепатита С накопилось много данных, свиде­тельствующих о его роли в развитии печеночноклеточного рака.

к вирусу гепатита С в 4 раза выше, чем среди носителей HBsAg (приблизи­тельно 0,01-2 % доноров крови во всем мире являются носителями вируса гепатита С). Среди мужчин заболеваемость в 1,5-8 раз выше, чем среди женщин.

Страны с высоким уровнем заболеваемости являются эндемичными по заболеваемости вирусным гепатитом В - у 80 % больных в крови определя­ется поверхностный антиген вируса гепатита В. В странах с низким уров­нем заболеваемости у 80-90% заболевших гепатоцеллюлярным раком в крови не обнаруживается поверхностный антиген вируса гепатита В. В тоже вре­мя в этих странах не менее чем у 50% больных ПРП, серонегативных по вирусу гепатита В, в крови выявляются антитела к вирусу гепатита С.

Серьезную угрозу представляют афлатоксин В Этот токсин, продуци­руемый грибами, вызывает специфическую мутацию в кодоне 249 гена - супрессора опухолевого роста р53. В свою очередь, потеря, инактивация и мутация гена р53 - самые частые изменения генома из тех, что обнаружива­ются в клетках злокачественных опухолей человека. Средняя расчетная доза афлатоксина B₁для развития гепатоцеллюлярного рака у человека состав­ляет 132 мкг/кг/сут. Канцерогенные эффекты афлатоксина B₁и вирусов ге­патитов В и С проявляют синергизм.

Основные факторы риска печеночноклеточного рака:

• Гепатит В.

• Гепатит С - фактор риска ПРП. Гепатит С повышает риск ПРП незави­симо от гепатита В, алкоголизма, возраста и пола.

• Цирроз печени любой этиологии. Печеночноклеточный рак часто воз­никает на фоне цирроза печени. По данным аутопсий, 60-90% носителей HbsAg имеют цирроз печени, в 20-40% случаев при циррозе печени нахо­дят рак.

• Наследственные метаболические заболевания печени (поздняя кож­ная порфирия, острая перемежающая порфирия, смешанная порфия, глико- геноз I типа, гликогеноз III типа, гиперцитруллинемия, фруктоземия, тиро­зин емия, недостаточность альфа-1-антитрипсина, идиопатический гемох­роматоз, гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона - Коновало­ва), прогрессирующий внутрипеченочный холестаз (болезнь Байлера), ар- териопеченочная дисплазия).

• Венозное полнокровие печени при синдроме Бадда - Киари.

• Пищевые микотоксины (афлатоксины). Афлатоксины выделяются гри­бами Aspergillus flavus и Aspergillus parasiticus, которые часто паразитируют на орехах, зернах, маниоке.

• Экзогенные (пероральные) стероидные гормоны. Риск аденомы пече­ни и печеночноклеточного рака повышен у женщин, принимавших перо­ральные контрацептивы 8 лет и дольше.

• Мутации гена р53. Обнаружены в 50% случаев ПРП. Эти мутации, затрагивающие серин в положении 249, чаще выявляются в тех странах, где в пищу попадает афлатоксин В, и высока заболеваемость гепатитом В. Пре­обладание мужчин среди больных печеночноклеточным раком наводит на мысль о роли гормонов в его патогенезе. Заболевание может возникнуть при длительном лечении анаболическими стероидами, под действием ди­оксида тория и винилхлорида, а также по-видимому, при приеме перораль­ных контрацептивов, содержащих эстрогены.

• Курение, алкоголь. Чрезмерное потребление алкоголя важный фактор риска развития ПРП. Доказано, что влияние потребления алкоголя на риск гепатоцеллюлярного рака наиболее выражено у людей, инфицированных НВ V.

• Химические агенты разных групп: торотраст, винилхлорид, алкалои­ды пирролизидина, дубильная кислота, ароматические азосоединия, саф­рол, ароматические аминосоединения, нитрозамины, азатиоприн и др.

• Эндогенные метаболиты тирозина (пара-оксифенилмолочная кисло­та, пара-оксифенилпировиноградная кислота).

• Наследственный анамнез, отягощенный первичным раком печени.

Гепатоканцерогенное действие ряда выше указанных веществ подтвер­ждено только экспериментально.

Любое хроническое воздействие, вызывающее повреждение и регене­рацию гепатоцитов способствует изменению их генома. Хронические забо­левания печени, независимо от их природы (алкогольные поражения пече­ни, недостаточность ос. -антитрипсина, гемохроматоз, тирозинемия типа 1), являются фактором риска печеночноклеточного рака.

Гепатоцеллюлярный рак составляет 90% всех первичных опухолей пе­чени. На долю остальных ПРП приходится 10%, краткая их характеристика представлена ниже.

Гепатохолангиоцеллюлярная карцинома-редко встречающаяся опу­холь, содержащая иммуноморфологические признаки гепатоцеллюлярного и холангиоцеллюлярного рака. Может развиваться без цирроза печени. Среди мужчин встречается чаще.

Гепатобластома - редкая опухоль у детей независимо от пола, как ред­чайшее явление встречается у взрослых. Установлена связь между опухо­лью и семейным аденоматозным полипозом толстой кишки.

Гемангиосаркома (гемангиоэндотелиома) — редкая высокозлокаче­ственная опухоль, неэпителиального генеза, чаще встречается в детском и юношеском возрасте и у пожилых мужчин. В структуре первичных злокаче­ственных опухолей печени на долю ангиосарком приходится 2,9-3,4 %. Раз­витие опухоли связывают с действием винилхлорида, мышьяка, торотрас- та, анаболических стероидных гормонов.

Злокачественная фиброзная гистиоцитома - встречается крайне редко среди мужчин старше 50 лет.

Инфантильная гемангиоэндотелиома - крайне редкая опухоль неэпи­телиального генеза, встречается у детей до 6 месяцев, сочетается с порока­ми развития сердечно-сосудистой, нервной системы, гемангиомами кожи и других органов.

Карциносаркома печени - очень редкая опухоль смешанного гистоге­неза. Описано немногим более двухсот наблюдений. У трети больных воз­никает на фоне цирроза печени. Фактором риска опухоли считается вирус­ный гепатит.

Лейомиосаркома печени - встречается крайне редко, описано 14 на­блюдений первичных лейомиосарком печени.

Недифференцированный рак - редкая злокачественная опухоль пече­ни, судить о гистогенезе которой затруднительно.

Недифференцированная (эмбриональная) саркома печени - чрез­вычайно редкая опухоль, сложноноразличимая с недифференцированным раком печени, чаще встречается у детей.

Первичная екстранодальная лимфосаркома печени - исключитель­но редко встречающаяся опухоль. Описано несколько десятков наблюдений, приблизительно треть из них диагностирована на аутопсии.

Первичная эктопическая хорионкарцинома печени - редчайшая опу­холь печени, чаще встречается у женщин, чем у мужчин.

Первичная гипернефрома печени - редчайшая злокачественная опу­холь у детей и взрослых. Развивается из эктопических зачатков коры надпо­чечника в печени.

Первичная меланома печени - существование окончательно не дока­зано. Единичные наблюдения отмечены среди женщин со светлой кожей и волосами, т.е. в группе риска развития меланомы кожи.

Тератома печени - редчайшая опухоль, диагностируется у детей до 3-х лет и у женщин. Предпочтительно возникает из производных 1, 2 или 3 дермального листка в эмбриональный период под воздействием тератоген­ных факторов.

Холангиоцеллюлярный рак (внутрипеченочная холангиокарцинома) - одинаково часто встречается у мужчин и женщин. Факторами риска явля­ются первичный склерозирующий холангит, паразитарная инвазия с пора­жением печени (описторхоз, клонорхоз, шистосомоз), введение торот- растов.

Цистаденокарцинома - редкая злокачественная эпителиальная опухоль внутрипеченочных желчных протоков, которая встречается у взрослых, чаще у женщин. Считается, что опухоль может развиться в результате малигниза- ции цистаденомы или врожденной кисты печени.

Эпителиоидная гемангиоэндотелиома — редкая мезенхимальная опу­холь у взрослых, преимущественно у женщин, характеризующаяся менее зло­качественным течением по сравнению с гемангиосаркомой.

G-клеточную аденому (гастринома) - относится к очень редким пер­вичным эктопическим эндокринноклеточным опухолям печени и может обусловливать синдром Золлингера-Эллисона.

Молекулярно - генетические и биологические особенности первичных опухолей печени

В последние два десятилетия в связи с бурным развитием молекуляр­ной генетики значительно расширились понятия этиопатогенеза опухолей печени. Установлено, что ключевую роль в развитии новообразований иг­рает экспрессия онкогенов и генов-супрессоров. Охарактеризованы гене­тические события, приводящие к активации протоонкогенов, экспрессии онкогенов и инактивации опухолевых супрессоров.

Онкогены - это клеточные или вирусные (вносимые вирусом в клет­ку) гены, экспрессия которых увеличивает вероятность возникновения или прогрессии опухолей.

Протоонкогены - нормальные клеточные гены, усиление или моди­фикация функции которых превращает их в онкогены.

Опухолевые супрессоры (антионкогены) - клеточные гены, инакти­вация которых резко увеличивает вероятность возникновения новообразо­ваний, а восстановление функции, наоборот может подавить рост опухоле­вых клеток.

Превращение протоонкогена в онкоген может быть обусловлено нару­шением первичной структуры (точечными мутациями, делециями части

гена), приводящими к синтезу измененного белка; генной амплификацией, т.е. увеличением числа копий гена, обусловливающим повышение синтеза его белкового продукта; рекомбинациями ДНК (хромосомными транслока­циями, инверсиями, делениями), вызывающими повышение синтеза про­дуктов перестроенного протоонкогена или образованием химерного белка с измененными свойствами по сравнению с нормальными белками. Эти изменения в структуре онкогена ведут к синтезу онкобелков, экспрессия ко­торых вызывает в клетках определенного типа и стадии дифференцировки нарушения генетических реакций, созревания, резко увеличивая, таким об­разом, вероятность возникновения или дальнейшей прогрессии опухоли. Часть генетических изменений (мутации генов p53, Ras и др.) обнаружива­ются в самых разных новообразованиях печени, другие преимущественно выявляются в опухолях определенных форм.

Установлено также, что в основе избыточной пролиферации опухоле­вых клеток лежит перманентная активация сигнальных путей, регулируе­мых рецепторами ростовых факторов, что побуждает клетки постоянно всту­пать в новые митотические циклы. Усиление такой сигнализации связано в части случаев с тем, что опухолевые клетки начинают продуцировать по­вышенное количество факторов роста, стимулирующих их размножение. Однако чаще перманентная стимуляция пролиферации является следстви­ем структурных изменений самих компонентов рост-регулирующих сигналь­ных путей (самих рецепторов и их эффектов), приводящих к повышению их активности. Так нарушение структуры или повышение активности рецеп­торных тирозинкиназ (РТК) являются одним из наиболее характерных мо­лекулярных изменений в различных новообразованиях человека. Известно около 60 трансмембранных тирозинкиназ и более половины из них явля­ются мишенями мутаций, закономерно обнаруживаемых в опухолях опре­деленных форм. Некоторые примеры повторяющихся перестроек генов, об­наруженных при исследовании злокачественных опухолей печени, приве­дены ниже.

Протоонкоген K-ras кодирует белок с молекулярной массой 21kD, кото­рый помогает передаче сигналов с рецепторов тирозинкиназы, что играет роль в функции роста клеток. В обычном состоянии белок ras проходит цик­лические изменения между неактивным состоянием, когда он связывает гу­анозиндифосфат (ГДФ), и активным состоянием, когда он связывает гуано­зинтрифосфат (ГТФ). Инактивация белка ras осуществляется путем гидро­лиза ГТФ в ГДФ под воздействием ГТФ-азы. Специфические мутации это­го гена обусловливают блокирование ГТФ-азы, что переводит белок ras в активное состояние. Это событие приводит к неуправляемому росту кле-

ток, поскольку блокируется активность ГТФ-азы. Мутации, активирующие белок K-ras, обнаружены почти в 100% изученных холангиокарцином.

Протоонкоген с-егЬВ-2 кодирует белок относящийся к семейству рецеп­торов эпидермального фактора роста. Рецепторы с-егЬВ-2 обладают посто­янной конститутивной активностью тирозинкиназы, и функционируют даже в отсутствие лиганда - фактора роста, что ведет к неуправляемой клеточной пролиферации. В 55% случаев внутрипеченочных холангиокарцином обна­руживается патологическая активность гена с-егЬВ-2.

Протоонкоген c-Met кодирует рецептор фактора роста гепатоцитов. Пос­ледний является тирозинкиназным рецептором и при связывании с ним фактора роста гепатоцитов усиливается клеточная пролиферация. Актив­ность c-Met может увеличиваться при хромосомных перестройках и генной амплификации. При холангиоцеллюлярной карциноме экспрессия c-Met протоонкогена находится в обратно пропорциональной зависимости с раз­мерами опухоли, периневральной инвазией, наличием метастазов в лим­фоузлах. Протоонкогены c-myc u c-foc кодируют факторы ядерной транскрип­ции. Активация этих протоонкогенов связана с нарушением регуляции их экспрессии и приводит к неуправляемому росту клеток. В 94 % случаев хо­лангиокарцином имеются мутации гена с-тус, но не обнаруживается эксп­рессия c-foc.

Изменения гена-супрессора опухолевого роста р53 отмечены у 30-60% больных гепатоцеллюлярным раком. В гене р53 идентифицировано более 100 мутаций. Ген-супрессор р53 локализован в хромосоме 17р и кодирует ДНК-связывающий фактор транскрипции. Ген подавляет клеточную реп­ликацию, индуцирует апоптоз. Предполагается, что экспрессируемый му­тантным геном р53 белок связывается с белком х-гена вируса гепатита В. Это приводит к траслокации генов-супрессоров опухоли на хромосоме ге­патоцитов. Х-антиген вирусного гепатита В считается трасактиватором, повышающим скорость транскрипции онкогенов. Также есть данные о том, что афлатоксин В1 необходим для мутаций в 249 кодоне гена р53.

Примерно в 70% случаев холангиокарцином обнаруживается дефект экспрессии белка р53 либо за счет мутации гена р53, либо в связи с избы­точной экспрессией продукта гена протоонкогена mdm-2. Протоонкоген mdm- 2 кодирует протеин с молекулярной массой 90 kD, который связывается с фактором р53 и блокирует его функцию. Таким образом, продукт гена-суп­рессора опухолевого роста р53 может инактивироваться либо при мутациях самого гена, либо при избыточной экспрессии онкогена mdm-2.

Ген-супрессор опухолевого роста АРС (ген аденоматозно-полипозного рака) локализован в хромосоме 5q и кодирует цитоплазматический протеин с молекулярной массой 300 kD. Белок АРС, принимает участие в регуляции транскрипции и модуляции внутриклеточной адгезии, обусловленной свя­зыванием с бета-катенином. Утрата гетерозиготности для гена-супрессора АРС обнаружена приблизительна в 16% случаев гепатоцеллюлярного рака и в 25% случаев внутрипеченочных холангиокарцином.

Ген-супрессор опухолевого роста р 16 локализован в хромосоме 9р и ко­дирует протеин с молекулярной массой 16 kD. Мутации гена обнаружены у небольшой части больных гепатоцеллюлярным раком, при холангиоцел- люлярном раке мутации гена р 16 выявляются у половины больных.

У 80% больных печеночноклеточным раком отмечена усиленная эксп­рессия трансформирующего фактора роста (TGF - alfa). TGF - alfa локализу­ется в тех же гепатоцитах, что и HBsAg, но отсутствует в опухолевых клетках.

Белок тимидинфосфорилаза играет важную роль в регуляции ангиоге­неза - коррелирует с прогрессированием заболевания, метастазами, опреде­ляет плохой прогноз. Белок тромбоспондин-1 (TSP-1), напротив коррели­рует с менее выраженным ангиогенезом в опухоли, лучшим прогнозом.

Повышенное образование npe-S-белка оболочки вируса гепатита В, по- видимому, является следствием интеграции вирусного генома в ДНК гепа­тоцитов, что индуцирует воспаление, регенерацию и развитие опухоли.

Исследования генетики злокачественных опухолей печени продол­жаются.

Патологическая анатомия первичного рака печени

Гистологически первичный рак печени и внутрипеченочных желчных протоков представлен следующими формами: гепатоцеллюлярный рак, хо- лангиоцеллюлярный рак (рак, исходящий из эпителия внутрипеченочных желчных протоков), смешанный гепатохолангиоцеллюлярный рак, внутри­протоковая цистаденокарцинома, гепатобластома, недифференцированный рак. Гепатоцеллюлярный рак может расти в виде одного или нескольких узлов, бывает также диффузное поражение печени. Соответственно выде­ляют массивную, узловую и диффузную формы. Гистологические варианты гепатоцеллюлярного рака: трабекулярный, псевдожелезистый (ацинарный), компактный, скиррозный, плеоморфный, светлоклеточный, фиброламелляр­ный (гепатоцеллюлярный рак с грубой коллагеновой стромой).

Фиброламеллярный печеночноклеточный рак в отличие от классичес­ких вариантов печеночноклеточного рака обычно встречается у молодых людей, не страдающих циррозом печени. Эта опухоль ограничена от окру-

жающей паренхимы, хотя не имеет капсулы, испещрена фиброзными тяжа­ми, растет медленно, в опухолевых клетках много медьсодержащего белка и белка, связывающего витамин В12, в крови может отмечаться повышенная концентрация нейротензина. Ассоциируется с лучшим прогнозом. Пятилет­няя выживаемость после резекции печени превышает 50%. Если же опу­холь не операбельна, методом выбора является трансплантация печени, ре­зультаты которой значительно лучше, чем при классических вариантах.

Холангиоцеллюлярный рак - аденокарцинома внутрипеченочных жел­чных протоков. Опухолевые клетки напоминают эпителий желчных прото­ков, иногда они образуют папиллярные структуры. Секреция желчи отсутс- вует. Гистологически опухоль не отличается от метастазов аденокарциномы в печень. Иммуноморфологическое исследование на кератин позволяет ус­тановить билиарное происхождение аденокарциномы.

Смешанный гепатохолангиоцеллюлярный рак содержит участки как ге­патоцеллюлярного, так и холангиоцеллюлярного рака. При этом в одном и том же участке опухоли можно обнаружить оба типа клеток или клетки пере­ходного типа. В 29% случаев в опухолевых клетках обнаруживают АПФ, в 52% случаев - кератиновые маркеры эпителия желчных протоков. Цирроз печени может отсутствовать.

Цистаденокарцинома - кистозная опухоль, чаще правой доли печени, содержит окрашеную желчную слизь. Гистологически кисты выстланы зло­качественными эпителиальными клетками, образующими папиллярные структуры, содержат выраженную фиброзную строму.

Гепатобластома развивается перимущественно у детей до 4-летнего воз­раста. Гистологическая структура опухоли отражает стадии эмбрионально­го развития печени. Микроскопически выделяют эпителиальный и смешан­ный варианты опухоли. Эпителиальный компонент опухоли представлен эмбриональными и фетальными клетками. Между трабекулами из эмбрио­нальных и фетальных клеток встречаются очаги экстрамедуллярного крове­творения. АФП повышен у 70 - 90% больных. Опухоль синтезирует гона­дотропин, что проявляется в виде ускоренного полового созревания.

Гемангиосаркома содержит сосудистые пространства, выстланные ати­пичными эндотелиальными клетками. К этиологическим факторам отно­сятся винилхлорид, мышьяк, анаболические стероиды и диоксид тория (вы­шедшее из употребления диагностическое средство торотраст). Эпителио­идная гемангиоэндотелиома встречается у молодых людей и проявляется болями в правом подреберье. Течение, как правило, доброкачественное. Опухоль имеет неоднородную структуру при УЗИ и пониженную плотность на КТ. На ангиограммах усиления сосудистого рисунка не отмечается. При

иммуногистохимическом исследовании выявляют антиген фактора сверты­вания VIII. В отсутствие метастазов прибегают к резекции или трансплан­тации печени.

Выделяют три макроскопические формы первичного рака печени:

• Массивная форма:

- простая — один крупный узел без метастазов;

- с сателлитами — один крупный узел с одним или более метастазами (сателлитами) вокруг.

• Узловая форма — в печени 2 или больше опухолевых узлов, схожих по размерам. Могут быть мелкие узелки вокруг основных узлов, возможно сли­яние узлов в конгломерат;

• Диффузная форма — опухоль в виде неравномерной инфильтрации печени или множественные опухолевые узлы, с трудом дифференцирую­щиеся от узлов регенераторной гиперплазии печени. Всегда поражены обе доли печени. Почти у половины больных сочетается с циррозом печени. Печень на разрезе имеет пятнистый вид и внешне не отличается от цирро­тической печени. Без гистологического исследования установить диагноз почти невозможно.

Цвет опухоли, независимо от макроскопической формы, определяется содержанием в опухолевых клетках желчного пигмента (желто - зеленый и зеленый при наличии желчного пигмента в клетках), характером кровосноб- жения опухоли, участков кровоизлияний, очагов некроза.

Консистенция опухоли: мягкоэластичная более характерна, плотная ме­нее характерна и соответствует гепатоцеллюлярному раку с грубой коллаге­новой стромой и холангиокарциномам. Очаги кровоизлияний и некрозов в опухоли также определяют более мягкую консистенцию образования.

Печеночноклеточная опухоль на ножке — чрезвычайная редкость, опи­саны единичные наблюдения. Чаще диагностируется высокодифференци­рованная инкапсулированная форма гепатоцеллюлярного рака в виде одного и более узлов желтоватого цвета, покрытых тонкой белесоватой капсулой.

При инвазии сосудов и возникновении опухолевых тромбов ветвей во­ротной вены, включая тромбоз основного ствола воротной вены развива­ется декомпенсация фенкции печени, печеночных вен и синдром Бадда - Киари.

Хирургическая анатомия печени

Анатомическая классификация описывает 4 доли печени: правую, мень­шую по размерам, левую (границей между ними служит место прикрепле­

ния серповидной связки) и еще две маленькие доли - квадрантную снизу спереди и хвостатую сзади. Хирургическая классификация выделяет две примерно равные доли (левую и правую), левая доля делится на медиаль­ный и латеральный секторы, правая - на передний и задний, каждый из секторов содержит по 2 сегмента. Всего сегментов 8, они нумеруются рим­скими цифрами по ходу часовой стрелки (если смотреть сверху и спереди), начиная с хвостатой доли, соответствующей I сегменту.

В основе хирургической анатомии печени лежит деление органа по аф­ферентной (портальной, глиссоновой) и эфферентной (кавальной) сосудис­тым системам. Афферентная (портальная) сосудистая система состоит из сосудов воротной вены и собственной печеночной артерии. Вместе с пече­ночными протоками они составляют триады Глиссона. В основе деления печени на сегменты лежит определенное распределение в ней триад Глис­сона. Именно портальная классификация сегментов и отделов печени наи­лучшим образом отвечает требованиям хирургии печени. Общепризнана анатомо - хирургическая номенклатура сегментов и отделов, разработанная Couinaud С. (1957) и Шапкиным В.С. (1967). Согласно портальной класси­фикации в печени выделяют 4 основные портальные фиссуры, то есть гра­ницы в печени, разделяющие автономные бассейны (в норме без сосудис­тых анастомозов между этими бассейнами) портального и артериального кровоснабжения, а также желчеоттока (в норме также без анастомозов меж­ду протоками прилежащих сегментов и долей): главная, или срединная пор­тальная щель, правая портальная щель, левая портальная щель, дорсальная портальная щель. Главной портальной фиссурой печень делится на правую и левую половины, которые имеют изолированные системы кровоснабже­ния и желчеоттока. Главная портальная фиссура на нижней поверхности печени проходит по средине ямки желчного пузыря у переднего края пече­ни и через ямку НПВ сзади - условная линия, соответствующая главной пор­тальной фиссуре, получила название линия Rex - Cantie.

Правая половина печени получает кровоснабжение по правой ворот­ной вене, правой печеночной артерии. Желчь из правой половины печени дренируется по правому печеночному протоку. Левая половина печени кро- воснабжается по левой воротной вене, левой печеночной артерии. Желчь из левой половины печени оттекает по левому печеночному протоку.

Внутри печени все три элемента глиссоновой системы (вена, артерия, проток) заключены в один фасциальный футляр.

Портальные фиссуры разделяют печень на 5 долей: правую латераль­ную, правую парамедианную, левую парамедианную, левую латеральную,

дорсальную. Каждая доля включает автономные по сосудисто-сектораль­ному снабжению сегменты печени. Правая латеральная доля состоит из 2 сегментов (VI и VII) и отделена от правой парамедианной доли правой портальной фиссурой; правая парамедианная доля включает 2 сегмента (III и IV) и отделена от левой латеральной доли левой портальной фиссу­рой; левая латеральная доля состоит из одного II сегмента; дорсальная доля соответствует единственному I сегменту и отделена от остальной печени дорсальной фиссурой.

Таким образом, правую половину органа составляет две доли (правая парамедианная, правая латеральная), или 4 сегмента: V, VI, VII, VIII. Левая половина состоит из трех долей, включая дорсальную, или 4 сегментов: I, II, III и IV Причем I сегмент печени по особенностям портального кровоснаб­жения и желчного дренирования относительно автономен и к левой полу­печени отнесен условно.

В анатомических классификациях, которых придерживаются хирурги США, Великобритании и Японии, под сегментами понимают портальные доли по Couinaud. Поэтому расширенная левосторонняя гемигепатэктомия в указанных странах называется левосторонней трисегментэктомией, по­скольку при этой операции удаляются: П-й сегмент, или левая латеральная портальная доля: III и IV сегменты, или левая парамедианная портальная доля. Расширенная правосторонняя гемигепатэктомия с удалением I сег­мента печени иначе называется правосторонней трисегментэктомией, по­скольку при ней удаляются: правая латеральная доля (VI и VII сегменты) по портальной классификацией Couinaud или правый латеральный сегмент по англо - американо - японской терминологии; правая парамедианная доля (V и VIII сегменты), или правый парамедианный сегмент; I сегмент (дор­сальная портальная доля печени) по классификации Couinaud, и англо-аме­рикано - японской номенклатуре; IV сегмент (часть левой парамедианной доли), или соответствующий субсегмент по англо - американо - японской номенклатуре.

Эти номенклатурные несоответствия не противоречат портальной клас­сификации деления печени по сегментам и просто должны учитываться практическими хирургами.

Деление печени по кавальной системе:

Соответственно трем основным печеночным венам - правой, средней и левой, которые дренируют обособленные участки печени, - орган разде­ляется на 3 крупные доли: правую, среднюю, левую кавальные. Указанные

доли разделены кавальными фиссурами, правой и левой. Дорсальная доля, или I сегмент печени, также может быть выделен в отдельную кавальную долю, поскольку дренируется собственными печеночными венами.

Правая кавальная щель идет от правого края НПВ к переднему краю печени.

Левая кавальная щель идет от левого края НПВ к переднему краю пече­ни и имеет четкий ориентир на диафрагмальной поверхности печени в виде серповидной связки, вырезки круглой связки на переднем крае печени и в виде щели круглой и венозной связки на висцеральной поверхности печени.

Правая печеночная вена дренирует всю правую кавальную долю. Дор­сальная часть вены расположена в правой портальной щели, то есть на гра­нице правой латеральной и правой парамедианной портальной доли пече­ни. В правую верхнюю печеночную вену на всем протяжении впадает множество ветвей, дренирующих кровь из VII, VI, латеральной части VIII и правой половины V сегментов. Указанные сегменты и их части составля­ют правую кавальную долю печени. Из правой полупечени могут впадать самостоятельно в НПВ другие, более мелкие печеночные вены: правая, сред­няя, правая нижняя и др.

Средняя (срединная, сагиттальная) печеночная вена дренирует среднюю кавальную долю печени и расположена в проекции срединной портальной фиссуры. Средняя печеночная вена собирает кровь от всего IV сегмента, левой половины V и прилежащей части VII сегмента печени.

Указанные отделы обеих парамедианных портальных долей печени со­ставляют среднюю кавальную долю печени. Редко, IV сегмент может дре­нироваться самостоятельно одной веной, впадающей в среднюю печеноч­ную вену, левую печеночную вену или в НПВ (в угол между средней и ле­вой печеночной венами). Очень редко встречается еще одна вена, идущая спереди назад по левой кавальной, - фиссуральная. Последняя может впа­дать в левую печеночную вену, в среднюю печеночную вену, или в угол слияния этих двух вен. В фиссуральную вену впадают вены от IV сегмента и медиальных, правых, отделов III и II сегментов печени. Левая печеночная вена в типичных случаях дренирует II и III сегменты печени, то есть левую кавальную долю печени. Вены дорсальной доли (I сегмент) печени - в ко­личестве от 1 до 6 - чаще всего впадают непосредственно в НПВ, реже - в среднюю печеночную вену или левую печеночную вену (Couinaud С., 1957; Шапкин В.С., 1967).

Метастазирование

Распространение ПРП происходит в результате непосредственного прорастания опухолью окружающих органов и тканей и путем метастази­рования.

Основной путь метастазирования - гематогенный, чаще в печень, лег­кие, диафрагму; реже - в кости, надпочечники, почки, другие органы.

Лимфогенный путь метастазирования - в лимфоузлы ворот печени, гепатодуоденальной связки, панкреатодуоденальные, парааортальные л/узлы.

Имплантационный путь метастазирования - по париетальной и висце­ральной брюшине.

Внутриорганные метастазы отмечаются у 64% больных гепатоцеллю­лярным раком. При холангиоцеллюлярном раке преимущественно метаста­зы в регионарные лимфоузлы.

Гистологическая классификация

Гистологическая классификация опухолей печени была разработана эк­спертами ВОЗ в 1983 году. Согласно этой классификации выделяют следу­ющие гистологические формы злокачественных опухолей печени эпители­ального генеза:

1. Гепатоцеллюлярный рак (печеночноклеточный рак).

2. Холангиокарцинома (рак внутрипеченочных желчных протоков).

3. Цистаденокарцинома желчных протоков.

4. Смешанный гепатохолангиоцеллюлярный рак.

5. Гепатобластома.

6. Недифференцированный рак

Стадирование и классификации ПРП Международная классификация TNM (6-е издание, 2002г.)

Т - первичная опухоль

T_χ- недостаточно данных для оценки опухоли;

Т_о - первичная опухоль не определяется;

T₁- солитарная опухоль без инвазии в сосуды;

Т₂ - солитарная опухоль с инвазией в сосуды или множественные опу­холи, ни одна из которых не превышает 5см;

Т₃ - множественные опухоли размером более 5см в наибольшем изме­рении или поражение основной ветви воротной или печеночной вены (вен);

Т₄ - опухоль (опухоли), которая непосредственно распространяется на соседние органы, кроме желчного пузыря, или опухоль (опухоли) с перфо­рацией висцеральной брюшины.

N - регионарные лимфатические узлы

Регионарными лимфатическими узлами являются узлы ворот печени (в т.ч. размещенные в гепатодуоденальной связке).

N_χ- недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфа­тических узлов;

Nθ - нет признаков поражения регионарных лимфатических узлов;

N₁- наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах;

I

М - отдаленные метастазы

M_χ- недостаточно данных для определения отдаленных метастазов;

М_о - отдаленные метастазы не определяются;

M₁- присутствуют отдаленные метастазы.

Патоморфологическая классификация pTNM

Категории рТ, pN, рМ соответствуют категориям Т, N, М;

pN0 - материал для гистологического исследования после регионарной лимфаденэктомии должен включать не менее 3 лимфатических узлов.

G - гистопатологическая дифференцировка

G_χ- степень дифференцировки не может быть установлена G₁— высокая степень дифференцировки

G₂- средняя степень дифференцировки

G₃- низкая степень дифференцировки

G₄ - недифференцированные опухоли

Группировка по стадиям

Клинические проявления ПРП

Клинические проявления ПРП многообразны и неспецифичны. Симп­томатика зависит от выраженности заболевания печени, на фоне которого развился ПРП, распространенности опухоли, наличия осложнений. Распоз­нать опухоль на ранних стадиях удается не всегда, так как она часто разви­

вается на фоне цирроза печени и симптомы опухоли принимаются за про­грессирование цирроза. Чаще всего опухоль проявляет себя общими симп­томами: нарастающая слабость, ухудшение аппетита, боль, похудание, изме­нение вкусовых ощущений, пальпируемое объемное образование у 40% боль­ных. Иногда над печенью выслушивается шум трения брюшины и сосудис­тый шум. В 40% случаев наблюдается геморрагический асцит. Позднее при­соединяются тошнота, рвота, субфебрильная или умеренно высокая лихо­радка. Чувство тяжести в области печени нарастает и приобретает характер постоянной тупой боли. Отмечается гепатомегалия, обтурация долевых пе­ченочных протоков у 50% больных. Спленомегалия обусловлена или цир­розом печени и развитием печеночной портальной гипертензией, или на­рушением портального кровообращения, вызванным сдавлением опухолью ветвей воротной вены, отмечается у 10 - 39% больных ПРП. Желтуха при ПРП всегда носит холестатический характер и либо свидетельствует о про­грессировании цирроза либо обусловлена опухолевым стенозом крупных желчных протоков в воротах печени.

Частым симптомом является повышение температуры тела, потеря мас­сы тела. Лихорадка у 13-38% больных ПРП, как правило, резистентна к ан­тибиотикам и носит различный характер: от длительной и постоянной на уровне небольших колебаний в диапазоне субфебрильных цифр до переме­жающейся с суточными колебаниями ЮС и выше (febris remittens). Проис­хождение ее до конца не ясно.

У части больных прогрессирование заболевания сопровождается ане­мией, анорексией и астенизацией. Асцит отмечается у 19 -40% больных н свидетельствует о нарушении портального кровообращения (сдавление, тромбоз воротной вены), постсинусоидальном блоке лимфо - и кровообра­щения в печени при прогрессировании цирроза, опухолевой диссемина- ции по брюшине. Угнетение белково- синтетической функции печени усу­губляет отечно - асцитический синдром.

У небольшой части больных развиваются паранеопластические синд­ромы: гипокликемия (чаще уже в терминальной стадии), кожный зуд без желтухи, гинекомастия, гиперпаратиреоз, гиперкортицизм, гиперхолестери­немия, гипокалиемия, эритроцитоз, гиперкальциемия и остеопороз. Гипог­ликемический синдром связан с нарушением инактивации инсулина в клет­ках печени, усиленным гликогенозом в опухолевых клетках, секрецией опу­холью веществ, стимулирующих бета - клетки поджелудочной железы. В сыворотке обычно повышается активность ЩФ и уровня АФП.

При циррозе печени развивается диффузная форма первичного рака пече­ни. При этом опухоль не пальпируется, печень не увеличена. Тяжесть со­

стояния резко усугубляется повторяющимися желудочно-пищеводными кро­вотечениями, асцит перестает купироваться лекарственной терапией.

В ряде случаев наблюдается осложненное течение ПРП, когда осложне­ния проявляются после определенного бессимптомного периода. Тромбоз воротной вены и ее ветвей, печеночных артерий, тромбоз печеночных вен и НПВ (синдром Бадда - Киари) с развитием острой печеночной недоста­точности, распад опухоли с разрывом печени и внутрибрюшинным крово­течением, формирование артерио - портальных шунтов, развитие механи­ческой желтухи, желчных свищей, гемобилии, формирование внутрипече- ночных абсцессов.

Бессимптомное или скрытое течение ПРП наблюдается при небольших размерах опухолей печени, которые выявляются, как правило, случайно при лапаротомии или аутопсии.

Средняя продолжительность жизни после начала клинических про­явлений заболевания без лечения 5-6 месяцев.

Диагностика ПРП

В настоящее время скрининг первичного рака печени несовершенен. Основан на определении в крови обследуемых лиц групп риска один раз в 4-6 мес., уровня АФП крови и, в случае повышения его концентрации, при­менение УЗИ печени.

АФП - гликопротеид, у большинства больных ПРП с опухолью больше 3 см концентрация маркера в сыворотке крови выше 20 нг/мл (20 мкг/л). Кон­центрация маркера прямо пропорциональна массе опухоли. Данный имму- нохимический маркер имеет диагностическое значение при гепатоцеллю­лярном, гепатохолангиоцеллюлярном раке и гепатобластоме. Холангиокар- цинома, цистаденокарцинома, недифференцированный рак печени не со­провождаются повышением концентрации АФП в сыворотке крови.

Определение АФП пригодно для скрининга гепатоцеллюлярной кар­циномы в указанных группах риска, особенно на фоне постоянно возраста­ющей активности ферментов — ЩФ, гамма-ГТ, ACT, АЛТ. Более специфич­ным, чем АФП является дес-гамма-карбоксипротромбин (дес-гамма-КПТ) - витамин К-зависимый предшественник протромбина, синтезируемый нор­мальными гепатоцитами и клетками гепатоцеллюлярного рака. Повышение уровня этого фактора до 100 нг/мл и более свидетельствует о возможном гепатоцеллюлярном раке.

РЭА и СА 19-9 имеют большое значение в диагностике и мониториро­вании больных холангиоцеллюлярным раком, а также выявлении больных метастатическим раком печени.

Для решения диагностических задач, которые должны ответить на воп­росы, имеется ли в печени опухоль, требующая хирургического лечения и удалима ли опухоль печени, если опухоль удалима, каково функциональное состояние непораженной опухолью паренхимы печени и других жизненно важных систем организма: кардио-респираторной и мочевыделительной систем, свертывающей системы крови.

На сегодняшний день предлагается высокоинформативный комплекс диагностики, включающий ряд сложных инструментальных методов:

•ультрасонография с прицельной аспирационной тонкоигольной биопсией

Метод позволяет лоцировать опухоли печени диаметром 1,5-2см и по­лучить правильный диагноз в 87,5% случаев.Метод высокоинформативен в определении пораженной доли и сегментов печени, позволяет судить о со­стоянии ворот печени, инвазии опухоли в прилежащие к печени органы. Легко выявляются увеличенные лимфоузлы в гепатодуоденальной связке, панкреатодуоденальной зоне, асцит. Метод информативен в выявлении изменений внутрипеченочных трубчатых структур. Информативность ме­тода возрастает, если применяется ЦДК. Для каждого из сосудов печени свойственен характерный доплеровский сигнал. Имеется возможность вы­явить аномалии сосудов, выявить опухолевую деформацию, обструкцию сосудов, определить скорость кровотока в сосуде, что важно при прораста­нии опухолью воротной вены и артериовенозных шунтах. Методика трёх­мерного УЗИ позволяет получить объёмное изображение печени и распо­ложенной в ней опухоли, а также дать объёмные характеристики не пора­жённой опухолью части печени, что чрезвычайно важно при планирова­нии хирургического лечения больного ПРИ. Трёхмерная ультразвуковая ре­конструкция опухоли печени облегчает восприятие УЗ-изображений кли­ницистам. На современном этапе наиболее информативным методом в ди­агностике опухолей печени является эхоконтрастное исследование с волю­метрической реконструкцией и оценкой изображения в отсроченную фазу.

• рентгеновская компьютерная томография

Информативным методом в диагностике опухолей печени является РКТ. Исследование следует проводить с контрастированием и без него (натив­ная РКТ). Для получения необходимого градиента концентрации рентгено­контрастного препарата осуществляется его быстрое введение с помощью автоматического шприца, контрастное средство при этом перемещается по сосудистому руслу, длительно не смешиваясь с кровью (болюсное контрас­тирование). Стандартная РКТ точно указывает локализацию пораженных сегментов печени. При выполнении РКТ со спиральным сканированием визуализируются гиперваскулярные опухоли печени, к которым относится

гепатоцеллюлярная карцинома, гепатобластома, ангиосаркома и другие пер­вичные злокачественные опухоли печени. Визуализируются и сосуды пече­ни. При нативной РКТ можно выявлять опухоли печени не менее 1см в диаметре. При спиральной КТ с болюсным контрастированием возможно выявлять 50% очагов в печени размерами менее 1см. Спиральная динами­ческая РКТ с контрастированием используется сразу при затруднениях в выявлении тромбоза воротной вены и ее ветвей, печеночных вен при ПРП с помощью УЗИ. При этом можно получить трехмерное изображение и оце­нить взаимосвязь сосудов с опухолью печени.

• ангиография печени

Выполняется после введения контрастного вещества в чревной ствол и(или) селективно в печеночную артерию для обнаружения патогномонич­ных для опухоли печени ангиографических симптомов - «ампутации сосу­да», патологического сосудистого «клубка», экстравазальных «озер». Рентге- нэндоваскулярное исследование позволяет определить характер опухоли и установить показания и границы резекции печени. Четкая визуализация печеночных артерий во время целиакографии, воротной вены и ее основ­ных ветвей 4іри возвратной сплено-мезентерикопортографии, НПВ при нижней каваграфии дают пока незаменимую информацию о сосудистой анатомии печени, об интактности или вовлеченности ворот печени в опу­холевый процесс. Метод позволяет достоверно судить о резектабельности опухолевого процесса в печени. В случае выявления признаков нерезекта- бельности, может быть оставлен катетер в правом стволе или печеночной артерии для проведения регионарного лекарственного лечения.

• 'магнитно-резонансная томография (МРТ)

В диагностике первичных злокачественных опухолей печени и внутри- печеночных желчных протоков включает:

- динамическую МРТ с внутривенным контрастированием;

- бесконтрастную магнитно - резонансную ангиографию (МРА);

- трехмерные изображения.

Ядерно - магнитный резонанс имеет преимущества перед КТ при оп­ределении внутренней структуры опухоли и установлении взаимоотноше­ния с магистральными сосудами и структурами. МРТ информативна в об­наружении внутрипеченочных отсевов опухоли, распространении опухоли на ворота печени, дифференциальной диагностике рака и хорошо васкуля­ризованных доброкачественных образований печени (узловая гиперплазия, аденома, гемангиома).

Томография с меченными ^99mTc эритроцитами. При опухолях печени сосудистой природы однофазная эмиссионная КТ с меченными ^99mTc эритро­

цитами выявляет длительное сохранение радиоактивности над опухолью, обусловленное задержкой в ней крови. Необходимость в однофазной эмис­сионной компьютерной томографии с меченными ^99mTc эритроцитами воз­никает при дифференциальной диагностике между образованием сосудис­той природы и хорошо кровоснабжаемой опухолью не сосудистого проис­хождения.

ПЭТ (позитронная эмиссионная томография - диагностические возмож­ности метода в гепатологии активно изучаются. Считается, что ПЭТ - вы­сокоинформативный метод дифференциальной диагностики образований печени опухолевой и неопухолевой природы, определения распространен­ности злокачественного процесса.

■ пункционная биопсия с визуализацией

Оуществляется под контролем УЗИ, РКТ, лапароскопии. Может выпол­няться неоднократно, в т.ч. в амбулаторных условиях. Осложнениями прак­тически не сопровождается. Используются иглы длиной 10-15 см с наруж­ным диаметром 0,7-1,2 мм (калибр 22-18 G). Значение пункции возрастает при нерезектабельности процесса. Проводить ее надо осторожно, посколь­ку опухоль обычно хорошо васкуляризована. При цитологическом исследо­вании асцитической жидкости опухолевые клетки, как правило, выявить не удается. Иногда для биопсии печени прибегают к лапароскопии или мини­лапаротомии. Такой подход позволяет заодно выявить больных с локализо­ванной опухолью которым можно выполнить резекцию печени.

Выполнение базового диагностического комплекса, включающего ме­тоды неинвазивной визуализации, исследование крови на маркеры и пунк­ционную цитобиопсию, почти всегда позволяет достоверно судить о мор­фологической структуре опухоли, ее размерах, долевой и сегментарной ло­кализации, наличии асцита, распространенности на ворота печени, отсе­вах внутри печени, наличии опухолевых тромбов в ветвях воротной вены или печеночных венах, поражении лимфоузлов ворот печени и гепатодуо- денальной связки, распространении опухоли на прилежащие к печени орга­ны или отдаленных метастазах.

Методы оценки функционального состояния печени

Исследование функций печени необходимо для диагностики заболева­ний и оценки тяжести поражения печени, для определения прогноза забо­левания и возможности компенсации функций печени в период лечения и после него, в т.ч. после резекции печени и трансплантации органа, для осу­ществления контроля за эффективностью лечения.

Основные биохимические показатели крови, характеризующие функциональное состояние печени:

• билирубин

• щелочная фосфатаза (ЩФ)

Повышается при холестазе и в меньшей степени при первичном пора­жении гепатоцитов.

• гамма-глутамилтранспептидаза (гамма-ГТ)

Активность возрастает при холестатическом и паренхиматозном пора­жении печени. При холестазе гамма-ГТ повышается параллельно с щелоч­ной фосфатазой. При метастатическом поражении печени гамма-ГТ повы­шается чаще, чем щелочная фосфатаза.

• трансаминазы

- аспартатаминотрансфераза (митохонадриальный фермент АсАТ)

Активность АсАТ повышается при любом остром повреждении парен­химы печени и других тканей и органов (скелетная мускулатура, миокард, почки).

- аланинаминотрансфераза (цитоплазматический фермент АлАТ)

Поскольку АлАТ в гепатоцитах значительно больше, чем в клетках дру­гих органов, его повышение более специфично для заболеваний печени.

• лактатдегидрогеназа (ЛДГ)

Малочувствительный показатель поражения печени. Значительное по­вышение активности ЛДГ отмечается при опухолевой поражении печени.

• альбумин (37-52г/л)

Снижение концентрации может свидетельствовать о снижении белко­восинтетической функции печени.

• фибриноген (2-6 г/л)

Белок острой фазы. Концентрация возрастает при остром поражении печени. При хронических заболеваниях печени различной этиологиии сни­жается.

• протромбиновое время (11-15 с)

Возрастает при диффузных поражениях печени различной этиологии.

• альфа-глобулин (6-10 г/л), бета-глобулин (7-11 г/л), гамма-глобулин (8-16 г/л)

Концентрация возрастает при различных поражениях печени, в т.ч. хо­лестазе. Кореллируют с липопротеинами крови.

• мочевина (2,5-7,5ммоль/л)

Снижение концентрации свидетельствует об угнетении образования мочевины в гепатоцитах из аминокислот.

• аминокислоты

Концентрация возрастает при всех заболеваниях печени, особенно ха­рактерно повышение концентрации метионина (>50 мкмоль/л) фенилала­нина (>109 мкмоль/л), тирозина (>72 мкмоль/л).

• желчные кислоты (суммарно - 2,5-6,8 мкмоль/л).

Концентрация возрастает после приема пищи при различных пораже­ниях печени. Высокочувствительный метод подтверждает поражение пе­чени, позволяет оценить ее выделительную функцию и наличие порто-си­стемного шунтирования крови.

• глюкоза (3,8-5,8 ммоль/л)

При фульминантном некрозе печени содержание глюкозы снижается. При хронических диффузных заболеваниях печени нарушается толерантность к глюкозе.

• галактоза (2,'2-3,3 ммоль/л)

Тест толерантности — определение через 60 мин в сыворотке после при­ема 40 г в 250 мл воды. При хронических диффузных заболеваниях печени концентрация возрастает.

Иммуногистохимические тесты сыворотки крови

• АФП ( 35 П 35-30