Введение

На сегодняшний день, несмотря на появление значительного числа новых противоопухолевых препаратов, ингибиторов тирозинкиназ, моноклональных антител, пятилетняя выживаемость больных диссеминированными солидными новообразованиями не превышает 20% [Pasquier E.

С другой стороны, выраженная токсичность стандартной терапии приводит к редукции терапевтической дозы цитостатиков и увеличению временны?х интервалов между циклами химиотерапии, что снижает эффективность проводимого лечения.

В связи с этим ведется поиск молекулярно-генетических мишеней в опухолевых клетках с целью индивидуального подхода терапии злокачественных опухолей, и предпринимаются попытки изменения стратегии лечения.

Один из вариантов – воздействие цитостатиками на сосудистое русло в опухоли, так называемая, метрономная терапия [de Vos et al., 2004]. Это один из вариантов «dose-dense» терапии, в котором химиопрепараты назначаются через определенные короткие промежутки времени (часы, дни, недели) в низких дозах.

Кумулятивная доза назначенных препаратов может быть значительно меньше, чем при использовании стандартного лечения, что приводит к снижению токсичности и, соответственно, сокращению потребности в поддерживающей терапии (антиэметики, колониестимулирующие факторы, гемотрансфузии) [Kerbel R. et al., 2008].

Впервые, в 1991 году, в работах R. Kerbel с соавт. было показано, что одной из мишеней воздействия цитостатиков может быть не только геном злокачественной клетки, но и, учитывая их дедифференцировку и постоянную пролиферацию, эндотелиоциты в опухолевых сосудах.

В дальнейшем, два независимых исследования на экспериментальных моделях опухоли, резистентных к стандартной терапии, продемонстрировали эффективность постоянного введения низких доз химиопрепаратов, предполагая их антиангиогенное действие [Klement G. et al., 2000; Browder T. et al., 2000].

Это послужило, впоследствии, проведению большого числа предклинических (in vitro et in vivo) и клинических исследований метрономной терапии [Pasquier E. et al., 2010].

Однако до настоящего времени остается ряд нерешенных вопросов:

– механизм действия низких доз цитостатиков (антиангиогеный, прямой противоопухолевый, иммунный),

– оптимальная биологическая доза метрономной терапии,

– оптимальный режим введения химиопрепаратов,

– «место» метрономной терапии в клинике (линия терапии, «поддерживающий» режим, комбинация со стандартным лечением – «chemo-switch» режим, или биотерапией, а также адоптивная терапия),

– критерии эффективности метрономной терапии с точки зрения увеличения продолжительности жизни больных.

Мы проанализировали эффективность метрономного режима введения иринотекана на предклиническом и клиническом этапах.