АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ПУТИ РАЗВИТИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ

По L. Foulds, опухоли одного и того же типа не достигают их конечного состояния одним и тем же путем: одни приобретают злокачественные свойства как бы сразу, другие - через промежуточные стадии.

Очаговые пролифераты и доброкачественные опухоли Л.М. Шабадом объединены в понятие предрак, куда включена также дисплазия и карцинома in situ.

Предмет дискуссий - это место доброкачественной опухоли в развитии рака. По мнению L. Foulds, озлокачествление доброкачественной опухоли- наиболее редкий вариант ее эволюции, значительно чаще она длительно существует без изменений, или растет без озлокачествления или даже регрессирует. В столь категоричной форме это положение вряд ли справедливо. Папилломы кожи, действительно, озлокачествляются столь редко, что практические действия по отношению к ним предпринимаются или по косметическим соображениям или при их локализации в местах, где они травмируются. С другой стороны, определенные варианты папиллом мочевого пузыря - это опухоли с высокой вероятностью озлокачествления. Пример различной судьбы доброкачественных опухолей дает нейрофиброматоз фон Реклингхаузена: у больного м. б. множество опухолей, одни из которых медленно растут, другие прекращают свой рост на годы или на всю жизнь больного, третьи в любое время могут подвергнуться озлокачествлению с летальным исходом.

По Л.М. Шабаду, каждая доброкачественная опухоль может подвергнуться озлокачествлению, но вероятность последней неодинакова для разных доброкачественных новообразований. К этому следует добавить, что указанная вероятность у человека определяется органом и нозологической формой, а в эксперименте - дозой или (что то же самое) продолжительностью воздействия канцерогена.

Следует подчеркнуть, что и делает L. Foulds, что вопрос о месте доброкачественной опухоли и других промежуточных стадий в канцерогенезе не может быть решен, исходя из общих положений о прогрессии опухолей или из теоретических представлений о многостадийном канцерогенезе. Он решается лишь эмпирически, применительно к каждому органу на основе анализа большого статистического материала. Однако, на практике накопление такого материала оказывается делом очень трудным, к тому же и истолковываться он может по-разному. Этим объясняются весьма различные точки зрения, высказываемые по поводу места доброкачественных опухолей в развитии рака одного и того же органа. Так, даже в отношении меланом кожи расходятся мнения о том, какая их часть развивается из доброкачественных невусов, а какая из внешне неизмененной кожи (приводимые цифры колеблются от 25 до 100%), но все признают чрезвычайно низкую вероятность озлокачествления обычных невусов (I/IOO OOO, если не ниже, не считая гигантских родимых пятен).

Еще сложнее, естественно, обстоит вопрос с опухолями внутренних органов. Известны расхождения во взглядах на пути развития рака толстой кишки. По данным К.М. Пожарисского (1989), он развивается через стадию карциномы in situ, минуя стадию полипа, т. е., по мнению автора, de novo. По данным Л.Л. Капуллера (1985), в 38% случаев начального рака обнаружены остатки аденом. Хотя аденоматозные полипы озлокачествляются редко (по-видимому менее 1%), благодаря их высокой частоте, развивающиеся из них злокачественные опухоли составляют значительную часть раков толстой кишки. При семейном полипозе признаки озлокачествления находят тем чаще, чем крупнее полипы и чем более выражен ворсинчатый компонент.

Попытку объединить этиологический и морфобиологический аспекты прогрессии опухолей применительно к раку толстой кишки сделал М. Hill (1978): по его мнению, канцерогенез этого органа у человека протекает в три стадии: первая вызывается системно действующим канцерогеном-мутагеном и завершается образованием аденомы; вторая - это рост аденомы, стимулируемый действующими из просвета кишки желчными кислотами, и третья - дисплазия в аденомах с последующей малигнизацией - вызывается неизвестными факторами. К этому заключению автор пришел на основании сравнения патологоанатомических материалов по Англии - стране с высоким риском рака толстой кишки, с данными по Японии - низкий риск рака этого органа. В Англии в 4 раза выше, чем в Японии частота крупных (более 2 см в диаметре) аденом, озлокачествляющихся чаще; в Англии же выше и концентрация желчных кислот в кишечнике, являющихся промоторами опухолей толстой кишки.

Стадией, непосредственно предшествующей развитию рака, является, очевидно, тяжелая дисплазия. При развитии опухолей кожи мышей, индуцированных по двухстадийной схеме и исследованных в различные сроки, показано, что в ранних папилломах эпителий является высокодифференциро- ванным, почти без признаков атипии. С течением времени количество таких папиллом уменьшается за счет увеличения числа папиллом сначала с умеренной, а затем и с тяжелой дисплазией. Еще позже начинают обнаруживаться папилломы с карциномой in situ (внутрипапилломный рак). Нарастание тяжести дисплазии коррелирует с хромосомными повреждениями нарастанием анэуплоидии. В принципе сходные иэменения находят в индуцированных папилломах мочевого пузыря, аденомах толстой кишки, аденомах печени (очаги диспластических гепатитов, "гепатома в гепатоме").

При обсуждении стадийности канцерогенеза невольно смешиваются два понятия: необратимость прогрессии и морфологическая многостадийность развития опухоли. Прогрессия, как и в случае спонтанных или индуцированных опухолей легких мышей, м. б. необратимой, однако, выражается она в прохождении опухолью всех морфологических стадий, включающих ранние пролифераты, морфологически доброкачественные аденомы и рак, иногда метастазирующий.

Необратимость прогрессии и морфологическая стадийность - это разные явления, первое не исключает второе. Если в клетке заложена генетическая программа - канцерогеном или наследственно, неминуемо ведущая к развитию злокачественной опухоли, то реализуется эта программа в зависимости от ряда факторов (дозы канцерогена, нозологической формы опухоли). На какой стадии прогрессия делается необратимой - неизвестно, в некоторых случаях это, по-видимому, происходит в момент первого контакта с канцерогеном, и последующее развитие опухоли происходит автоматически (хотя это “автоматическое” развитие может занять полжизни).

Признание прогрессии злокачественной опухолью - это фактически признание многостадийности ее эволюции: начало инвазивного роста, усиление анаплазии, способность к метастазированию. Возможность развития рака de novo исключать нельзя. Речь в таких случаях, по-видимому, идет о развитии карциномы in situ и ее быстром переходе в инвазивный рак (в эксперименте это имеет место при использовании высоких доз канцерогенов).

Саркомогенез как у человека, так и у лабораторных животных не изучался столь интенсивно, как развитие эпителиальных опухолей Л. М. Шабадом (1967) приведено много примеров образования соединительнотканных пролифератов в ранних стадиях экспериментальных сарком и предложен термин “предсаркома”. Однако, благодаря отсутствию четких границ с окружающими тканями, как это имеет место при доброкачественных эпителиальных опухолях, уже на самых ранних стадиях экспериментального саркомогенеза может создаться впечатление инвазивного роста. Стадийность не наблюдается при очень быстро развивающихся вирусных саркомах. Равным образом, индуцируемая у крыс злокачественная мезенхимная опухоль почки начинается с диффузного разрастания между канальцами недифференцированных опухолевых клеток, которые позже дифференцируются в те или иные мезенхимные компоненты. Интересен и другой пример - развитие ангиосаркомы в почечной капсуле мышей, в норме лишенной сосудов. Последовательность морфологических событий при этом такова: ангиогенез - телеангиэктазии с атипией эндотелия - гемангиомы с цитологическими признаками злокачественности высоко-, а затем и низкодифференцированные злокачественные гемангиоэндотелиомы. Здесь нужно отметить две особенности: с одной стороны, это признаки некоторой атипии уже на стадии телеангиэктазии, а с другой - отчетливая прогрессия от относительно доброкачественных образований до анапластических сарком, т. е. практически то же самое, что имеет место при развитии рака через стадии дисплазии и карциномы in situ.

У человека злокачественные соединительнотканные опухоли редки, а доброкачественные очень часты. Приводились данные о том, что менее 1% лейомиом матки подвергается озлокачествлению, что покрывает примерно половину сарком этого органа. Вопрос о стадийности саркомогенеза следует оставить открытым: есть данные о том, что саркома развивается скорее de novo, но бесспорна и ее прогрессия.