Молекулярный патогенез рака желудка.

Целостная картина молекулярных процессов в раковой клетке определенного типа опухоли далеко не завершена. Интенсивное развитие молекулярной медицины, вероятно, позволит не только сделать вклад в понимание фундаментальных процессов канцерогенеза, но и уже сейчас может помочь пациенту [92].

Каждая опухоль, несмотря на общие механизмы регуляции, является уникальной, ее развитие и прогрессия модифицируется особенностями генома конкретного пациента, поэтому не приходится ожидать обнаружения универсального маркера для диагностики злокачественной опухоли. Выходом из ситуации становится поиск комплекса структурных (генетических) и функциональных (эпигенетических) маркеров, которые будучи собранными в панель, позволят проводить эффективную диагностику на самых ранних этапах возникновения рецидива заболевания [116,92].

Использование подобной системы молекулярных маркеров для анализа образцов биопсии слизистой культи желудка у больных, оперированных по поводу рака, полученной с помощью эндоскопа, вероятно, позволит выявлять рецидив опухоли, не имеющие еще клинического проявления и молекулярно-генетические изменения, характерные для облигатного предрака.

На сегодняшний день решение проблемы диагностики рецидива рака желудка лежит на стыке нескольких дисциплин: молекулярной генетики, биохимии и хирургии рака желудка. Сущность этого решения состоит в использовании системы молекулярно-генетических, иммуногистохимических и биохимических маркеров, определяемых в биоптатах слизистой культи желудка, у ранее оперированных больных, которые помогут в более короткие сроки с большим процентом точности подтвердить или опровергнуть диагноз - рецидив рака желудка, дополнив тем гистологическое исследование [47].

За последнее время онкология получила неоспоримые данные, свидетельствующие о том, что причиной рака являются не только генетические, но и эпигенетические нарушения нормальных клеток [37].

Рак желудка представляет собой гетерогенное заболевание, которое может быть разделено, по крайней мере, на два основных гистологических типа на основе классификации Лаурена: кишечный тип и диффузный тип. Указанные два типа имеют различные морфологические, клинические и эпидемиологические характеристики. Кишечный тип рака желудка чаще встречается у пожилых пациентов и развивается после мультифокального атрофического гастрита, который сопровождается кишечной метаплазией или дисплазией. В противоположность этому, диффузный тип рака желудка чаще встречается у молодых пациентов, а его связь с атрофическим гастритом или кишечной метаплазией является очень слабой, если вообще существует. Указанные различия, вероятно, отражают различные молекулярные механизмы развития и прогрессии опухоли. Например, микросател- литная нестабильность и гиперметилирование промоторов чаще встречаются при кишечном типе рака желудка, чем при диффузном типе, в то время как специфические гены, такие как CDH1, чаще подвергаются гиперметилированию в случае рака желудка диффузного типа [111, 129]. Рак желудка также можно классифицировать по фенотипу экспрессии муцина (MUC1, MUC2 и CD10), выделяют четыре фенотипа: G-тип (желудочный или фовеолярный фенотип), I-тип (кишечный фенотип), GI-тип (кишечный и желудочный смешанный фенотип) и N-тип (ни кишечный, ни желудочный фенотип) GC. Было выявлено, что некоторые генетические изменения при раке желудка ассоциированы с фенотипом экспрессии му- цина. В частности, мутации TP53 чаще встречаются при I-типе, чем при G-типе, в то время как микросателлитная нестабильность наблюдается чаще при G-типе, чем при I-типе рака желудка.

Благодаря успехам в изучении молекулярной генетики рака, было выявлено, что канцерогенез представляет собой многоэтапный процесс, включающий изменения множества генов. Механизмом этих изменений служат различные изменения и поломки в генах, такие как точечные мутации, рекомбинация, амплификация и/или делеция. Последние данные подтвердили, что кроме генетических событий важную роль в канцерогенезе также играют эпигенетические модификации. В частности, в настоящее время транскрипционная инактивация генов путем гиперметилирования промоторной считается важным механизмом потери функции генов-супрессоров опухолевого роста. Несмотря на постоянное накопление знаний о молекулярных механизмах канцерогенеза рака желудка, общие представления о молекулярной патологии рака желудка остаются разрозненными. В настоящее время известны некоторые гены, роль которых в канцерогенезе желудка убедительно доказана [86; 133].

1.6.1