Основні принципи антимікобактеріальної терапії

Для туберкульозного процесу характерні вогнища некрозу, які створюють сприятливі умови для збудника. При дренуванні зазначених вогнищ, наприклад, через бронх, сечовід, зовнішню норицю тощо, здійснюється автоліз твердого казеозного вмісту, який виходить через зазначений дренаж, внаслідок чого утворюється порожнина (розпад).

Групу А складають метаболічно активні мікобактерії, які безперервно ростуть і виявляються, наприклад, у стінці каверни, де pH середовища нейтральне. Ці мікобактерії швидко гинуть під впливом ізоніазиду, рифампіцину і стрептоміцину.

До групи В відносять мікобактерії, які більшу частину часу перебувають в неактивному стані та лише інколи ростуть на протязі короткого проміжку часу, під час якого їх може вбити тільки рифампіцин.

Групу С складають мікобактерії туберкульозу, які виявляються головним чином внутрішньоклітинно; їх ріст у значній мірі пригнічений кислим внутрішньоклітинним середовищем.

Група D - це цілком неактивні мікобактерії, на які не діють антимікобактеріальні препарати. Ці мікобактерії переважно вимирають і рідко спричиняють рецидиви туберкульозу. Останні найчастіше зумовлюються мікобактеріями групи В і С.

Сучасна ефективна антимікобактеріальна терапія - це двофазний (деякі автори називають його - двоетапний) антимікобактеріальний процес: раннє знищення мікобактерій у першій фазі та стерилізація вогнища у другій фазі. Відомо, що чим швидший початковий бактерицидний ефект у відношенні до чутливих мікроорганізмів, тим менша ймовірність появи персистуючих форм ("персистерів"), тобто мікобактерій, що знаходяться у фазі низької метаболічної активності (бактеріальний ріст їх майже призупинений, а бактерії ці можна назвати дрімаючими). Бактерицидні препарати їх не вбивають. "Персистери" можуть вижити в присутності препарату і ведуть себе як стійкі, хоча насправді вони зберігають чутливість до антимікобактеріальних препаратів. Якщо ці мікроорганізми знову почнуть вільно розмножуватися, то вони можуть бути знешкоджені тим же препаратом, який раніше не мав на них дії. Мікобактерії туберкульозу можуть зберігатися (персистувати) у вогнищах ураження місяцями і навіть роками. Такі мікроорганізми можуть загинути, але інколи вони раптово починають розмножуватися, набувши метаболічної активності. Тоді вони гинуть під впливом антимікобактеріальної терапії. Якщо антимікобактеріальна терапія завершена, то такі мікобактерії туберкульозу, що ожили, спричиняють рецидив туберкульозу. Персистери можуть відігравати роль в ендогенній реактивації туберкульозу.

Отже, основою стратегії антимікобактеріальної терапії є уявлення про різноманітність мікобактеріальної популяції в організмі. В туберкульозному патологічному процесі мікобактеріальна популяція складається із типових (вегетативних) бактерій, що швидко й повільно розмножуються і персистуючих форм ("дрімаючих", зернистих, фільтруючих, L-форм).

мікобактерій, що швидко розмножуються, 15 % збудників, що повільно розплоджуються, і 5 % персистуючих. Останні розташовуються виключно внутрішньоклітинно (всередині макрофагів), а мікобактерії, що швидко розмножуються - позаклітинно; повільно розплоджуючі мікобактерії туберкульозу знаходяться як внутрішньоклітинно, так й позаклітинно. Внутрішньоклітинне розташування мікобактерій переважає при затиханні й торпідному перебігу туберкульозного процесу, особливо внаслідок пригнічення розмноження позаклітинно розташованих мікобактерій. Персистування мікобактерій туберкульозу всередині фагоцитів найчастіше зустрічається при малоактивних формах туберкульозу, при стабільних вогнищевих клінічних формах та туберкульомах.

Бактерицидна дія антимікобактеріальних препаратів у середніх терапевтичних дозах властива рифампіцину, ізоніазиду, фтивазиду, метазиду, салюзиду, а також етіонаміду, протіонаміду, етамбутолу, які діють на мікобактерії, що знаходяться позаклітинно й внутрішньоклітинно. На останні бактерицидно діє стрептоміцин. Піразинамід стерилізує лише

внутрішньоклітинну й персистуючу мікобактеріальну флору. Слабо

бактерицидно діє протіонамід, етіонамід та етамбутол. Однак, стрептоміцин, канаміцин, флориміцин і капреоміцин мають, правда, слабку бактеріостатичну дію проти внутрішньоклітинно розташованих мікобактерій та виражену, інколи помірно, антимікобактеріальну дію на позаклітинно розплоджуючі мікроорганізми. Тіоацетазон і ПАСК натрію діють слабо бактеріостатично на позаклітинні мікобактерії туберкульозу. Під впливом антимікобактеріальних препаратів вже через 5-7 днів лікування співвідношення у популяції міняється на перевагу персистуючих форм. При монотерапії та нераціональній антимікобактеріальній терапії з’являються резистентні та залежні від антимікобактеріального препарату мікобактерії. Ці форми мікобактерій, що з’явилися внаслідок лікування, не втрачають своєї патогенності легко реверсують у початкові форми, крім хіміорезистентних мікобактерій.

Якщо медикаментозна резистентність виникає до бактеріостатичних концентрацій препаратів, то на певному проміжку лікування її можна подолати бактерицидними дозами антимікобактеріальних препаратів, не виходячи за межі вищих добових доз. Величина бактеріостатичних і бактерицидних концентрацій у крові хворого визначається інтенсивністю процесів інактивації протитуберкульозних препаратів у організмі кожного хворого. При цьому враховується й пік концентрації для кожного препарату, шлях його введення, дифузійна здатність. За ступенем перетворення препаратів групи ГІНК в бактеріостатично неактивну форму хворих поділяють на сильних (виділяють із сечею 10 % активного ізоніазиду), середніх (10 - 15 % активного ізоніазиду) й слабких (понад 25 % активного ізоніазиду) інактиваторів. Концентрація ізоніазиду в крові сильних інактиваторів через 1-2 години у 2 рази нижча, аніж у слабких інактиваторів.

Під доброю дифузійною здатністю препаратів розуміють здатність їх проникати в різні вогнища ураження, зокрема й труднодоступні, наприклад, туберкульоми, казеоми, товстостінні каверни, ділянки цирозу, казеозні лімфатичні вузли, та досягати там терапевтичних концентрацій. До таких антимікобактеріальних препаратів відносять рифампіцин, ізоніазид, піразинамід, етамбутол, протіонамід, етіонамід. Гірше дифундують у зазначені вогнища ураження стрептоміцин, флориміцин, канаміцин, капреоміцин, тіоацетазон, ПАСК натрію. Тому їх доцільніше застосовувати при свіжих інфільтративних і деструктивних змінах в легенях.

Викладене дозволило сформувати такі сучасні основні стратегічні принципи лікування хворих на туберкульоз:

1. Застосування комбінацій антимікобактеріальних препаратів з різними характеристиками для попередження лікарської стійкості мікобактерій туберкульозу.

2. Двофазість (двоетапність) лікування туберкульозу: у першій, інтенсивній, фазі здійснюється, переважно стаціонарна, щоденна антимікобактеріальна терапія з метою пригнітити розмноження мікобактеріальної популяції, досягти її суттєвого зменшення й часткової стерилізації ділянки ураження; у другій фазі, доліковування, проводять щоденну або інтермітуючу антимікобактеріальну терапію переважно в денному стаціонарі, санаторно чи амбулаторно з метою досягнення клінічної ефективності (припинення бактеріовиділення та загоєння порожнин розпаду, запального процесу) або проведення передопераційної підготовки.

3. Призначення антимікобактеріальних препаратів в добових дозах на прийом для створення максимальних терапевтичних концентрацій в крові. Орієнтовні дози антимікобактеріальних препаратів для дорослих, дітей, підлітків та стариків при туберкульозі різних локалізацій наведені у таблиці

5.3.1.1.

Таблиця 5.3.1.1 - Основні антимікобактеріальні препарати та їх дози

1 Хворим старшим 75 років призначають мінімальні із вказаних доз.

Орієнтовні дози комбінований антимікобактеріальних препаратів з

фіксованими дозами, наведений у таблиці 5.3.1.2.

фіксованими дозами для дорослих (за Й.Б.Бяликом, 2006)

Таблиця 5.3.1.2 - Дози комбінованих антимікобактеріальних препаратів з

Добова доза всіх комбінований антимікобактеріальних препаратів з фіксованими дозами приймається в один прийом до або після вживання їжі, тобто один раз на день при щоденному застосуванні і через день або 3 рази на тиждень при інтермітуючому режимі.

4. Лікування антимікобактеріальними препаратами до припинення бактеріовиділення і зникнення запальних явищ у легенях, безперспективність

якого на протязі 6-8 місяців, а то й раніше, є показанням до хірургічного лікування.

Загалом антимікобактеріальна терапія у хворих на туберкульоз характеризується такими принципами як комплексність, тривалість, безперервність й фазність.

Здійснюючи етіопатогенетичне або хірургічне лікування хворих на туберкульоз, його ускладнень або супутніх захворювань, слід дотримуватися таких загальних принципів.

1. Лікуванням повинні забезпечуватися всі нужденні в ньому, в першу чергу, хворі з активним туберкульозом - вперше виявлені, з реактивацією та хронічними формами процесу.

2. Лікування повинно бути ефективним, безпечним і якомога менш обтяжливим для хворого, що досягається використанням принципів раціональності й економності. Раціональність лікарської тактики полягає в тому, що із численних можливостей, методів і схем лікування слід вибрати найнеобхідніший, найефективніший і найбезпечніший для даного хворого, що дозволяє реально змінити перебіг хвороби у бажаному напрямі. Економічна сторона зводиться до використання найпростіших, але достатніх для хворого засобів і методів.

3. Лікування хворого починають на ранніх стадіях розвитку туберкульозу і безпосередньо після його виявлення чи діагностування ускладнення або супутньої хвороби.

4. Лікування повинно бути комплексним, під яким розуміють раціональне поєднання антибактеріальних протитуберкульозних й патогенетичних препаратів із не медикаментозними методами (режим, дієта, фізіотерапія, лікувальна фізкультура тощо) і своєчасним застосуванням колапсотерапії, хірургічних методів лікування та із проведенням симптоматичної терапії, наданням невідкладної допомоги в показаних випадках, а також одночасним лікуванням супутніх захворювань й ускладнень.

5. Перед початком антимікобактеріальної терапії та перед зміною антимікобактеріальних препаратів щомісяця у кожного хворого обстежують харкотиння, плевральний вміст (при плевриті, емпіємі) або промивну рідину бронхів, шлунку чи інші виділення на наявність мікобактерій туберкульозу і чутливість їх до антимікобактеріальних препаратів.

6. Вирішальне значення у лікуванні хворих на туберкульоз належить антимікобактеріальним препаратам, тобто антимікобактеріальній терапії. Суть останньої зводиться до застосування найефективніших режимів антимікобактеріальної терапії - оптимальних комбінацій протитуберкульозних препаратів, дозування, різних способів введення, регулярності й тривалості їх прийому. При поєднанні препаратів дози кожного з них залишаються оптимальними. Зменшення доз показано у залежності від маси тіла, віку хворого, супутніх захворювань і виникненні токсичних побічних явищ від якогось препарату. Лікування вибраним поєднанням антимікобактеріальних препаратів слід продовжувати доти, поки вони чинять клінічний ефект, не викликають непереборюваних реакцій і поки не виявлена до них лікарська

резистентність.

7. При лікуванні слід застосовувати найефективніші, в т.ч. нові ліки, методи чи хірургічні втручання за показаннями.

8. Завжди повинна бути чіткість про кількість прийнятого кожного антимікобактеріального препарату в днях, дозах, сумарно і в яких комбінаціях, незалежно від того, де хворий лікувався - в стаціонарі, санаторії чи амбулаторно, а також детальні дані про хід й особливості хірургічного втручання, операційні та післяопераційні ускладнення.

9. Треба прагнути отримати клінічний ефект якомога швидше, тому слід зважати на такі моменти:

а) зміст лікування слід змінювати в процесі перебігу хвороби;

б) парентеральний, зокрема внутрішньовенний і ендолімфатичний, спосіб введення етіопатогенетичних ліків, ефективніший, ніж пероральний;

в) для максимального насичення патологічного процесу етіопатогенетичними ліками слід застосовувати різні шляхи їх введення;

г) стаціонарне лікування краще від амбулаторного;

д) всі зміни, що з’являються у стані хворого є наслідком лікування, що проводиться;

е) інтенсивність лікування повинна бути прямо пропорційна важкості стану хворого;

є) "вузький" спеціаліст лікує завжди краще, ніж лікар широкого профілю;

ж) всі питання щодо лікування вирішує лікар, справа пацієнта виконувати його призначення;

з) лікування на всіх етапах (стаціонарному, амбулаторному і санаторному) повинно бути контрольоване.

10. Передчасне, раннє припинення антимікобактеріальної терапії, перерви у її застосуванні неприпустимі, бо приводять до формування резистентності мікобактерій туберкульозу до лікарських препаратів й нерідко спричиняють загострення і рецидив туберкульозу.