ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ A

Вирусный гепатит А, син. — инфекционный гепатит (лат. — hepatitis infectiosa, hepatitis А; англ. — infectious hepatitis, hepatitis A).

Термин «гепатит А» предложен Ф.О.Мак-Каллумом в 1947 r., вытеснив такие прежде принятые названия болезни, как «болезнь Боткина», «инфекционный гепатит» и др.

Этиология. Возбудитель ВГА относится к роду Enterovirus семейства Picornaviridae, но по мере изучения HAV выявляются все большие отличия его, связанные главным образом с начальным этапом репликации вируса. B отличие от других пикорнавирусов HAV имеет большое количество неспецифических рецепторов. Именно поэтому репликация вирусов может происходить не только в клетках печени, HO и в эн- тероцитах, клетках желчевыводящих путей.

Как и другие вирусы, HAV способны образовывать вирусы-мутанты, обладающие слабой иммуногенностью. Свойства HAV, их вирулентность определяются комбинацией генов. HAV имеет размеры 25— 27 нм, форму многогранника. Его генетический материал — одноцепочечная РНК, находящаяся внутри белковой оболочки.

HAV представлен лишь одним серотипом, имеющим несколько штаммов. Эти штаммы отличаются по чувствительности к ним лабораторных животных (такой лабораторной моделью являются некоторые виды обезьян). Вирус удается культивировать в различных линиях эпителиальных клеток. Он достаточно устойчив к дезинфицирующим средствам (в частности, резистентность к хлору позволяет ему проникать в водопроводную воду через очистные сооружения), но вирус быстро инактивируется при кипячении. Может сохраняться несколько месяцев при + 4 °С, несколько лет — при —20 °С. Устойчив к действию кислот.

Эпидемиология. ВГА — типичный антропоноз с фекально-оральным механизмом передачи. Факторы передачи — чаще всего вода (в нашей стране описаны водные вспышки этого заболевания, охватывавшие сотни человек), в меньшей степени — инфицированные пищевые продукты, возможен бытовой путь заражения, так как вирус весьма устойчив во внешней среде, куда он выделяется с калом.

B испражнениях больного вирус в большом количестве появляется за 10—14 дней до начала желтухи (т.е. еще в инкубационный период) и обнаруживается в фекалиях еще не менее 2 нед на фоне желтушного периода. B это время больные наиболее заразны. C мочой вирус выделяется в незначительных количествах. Другие биологические жидкости вируса не содержат, хотя можно заразиться парентеральным путем — при переливании крови, взятой у донора в последние дни инкубационного периода (так как в это время вирус имеется и в крови такого донора). Инкубационный период в этом случае резко сокращается (до 7—10 дней), а течение заболевания может быть очень тяжелым. Трансплацентарный путь передачи не доказан.

B связи с высокой восприимчивостью к инфекции и повсеместным ее распространением наиболее уязвимы дети. B странах с низким состоянием санитарной культуры успевают переболеть практически все дети в возрасте до 5—7 лет и, учитывая стойкость иммунитета после перенесенного заболевания, взрослые практически не болеют. B Украине ВГА — преимущественно болезнь детей и лиц молодого возраста, хотя заболеть может практически каждый, не имеющий иммунитета. Группой риска являются путешественники, особенно приезжающие в регионы с низкой санитарной культурой, а также наркоманы и гомосексуалисты.

Для ВГА с учетом особенностей механизма и факторов передачи характерна сезонность — рост заболеваемости регистрируется в летнее и осеннее время.

Носительство HAV не доказано. Перенесенное заболевание оставляет пожизненный иммунитет. Однако в настоящее время это положение подвергается сомнению: получены данные о возможности повторных заболеваний ВГА, носительства и даже хронизации. Этот вопрос еще требует изучения и уточнения. Поэтому в дальнейшем будет излагаться пока традиционное отношение к проблеме ВГА.

Особенности патогенеза ВГА. ВГА относят к острым циклическим инфекциям, проходящим последовательно определенные фазы.

Первая фаза — внедрение, когда с пищей или водой возбудитель попадает в тонкую кишку.

Вторая фаза — энтеральная. При электронной микроскопии в энте- роцитах зараженного организма удалось обнаружить характерные структурные изменения. Полагают, что изменения в энтероцитах обусловлены как действием Т-лимфоцитов (реакция на внедрившийся вирус), так и вирусом.

Третья фаза — регионарный лимфаденит. Есть данные, свидетельствующие о том, что в энтероцитах и клетках лимфатических узлов идет первичное накопление вируса.

Четвертая фаза — первичная генерализация. B крови возбудитель можно обнаружить за 1—2 нед до появления клинических симптомов и в течение первой недели болезни.

Таким образом, первые три фазы и часть четвертой соответствуют инкубационному периоду. Наиболее выраженная вирусемия совпадает с началом клинических проявлений (лихорадка, интоксикационный синдром). B это же время уже активно идет следующая фаза.

Пятая фаза — гепатогенная. Вирус из крови попадает на печеночную клетку, связывается с ее рецепторами, а затем проникает в цитоплазму клетки, где активно размножается. Новые вирусы выходят из клетки в желчные канальцы и в кровь, их выход сопровождается разрушением печеночной клетки. O механизме разрушения печеночной клетки при ВГА существует две точки зрения:

а) размножение вируса приводит к гибели клетки (то есть вирус оказывает прямое цитопатическое действие на клетку) в результате нарушения метаболических процессов в гепатоцитах;

б) при размножении вируса в гепатоцитах возникает местная защитная реакция с накоплением Т-лимфоцитов и интерферона. Инфицированная клетка становится мишенью для цитотоксических Т-лим- фоцитов и в результате их действия погибает (то есть имеет место опосредованный цитотоксический эффект). Первым звеном защиты при этом являются мононуклеары, которые вступают в действие буквально с первых часов болезни, блокируя рецепторы чувствительных клеток. B настоящее время вторая теория (иммунная гибель гепатоцитов) приобретает все больше сторонников. B зоне внедрения и размножения HAV развивается значительная клеточная инфильтрация с зонами некроза (фокальный, пятнистый или зональный).

При ВГА в крови появляются специфические противовирусные антитела класса IgM (уже в фазе первичной генерализации), которые способствуют постепенному очищению организма от вируса. Такие IgM можно обнаруживать в крови при остром ВГА до 3 мес, при затяжных формах — до 6 мес от начала болезни.

Поддерживает высокий уровень анти- HAV IgM поступление вируса в кровь в результате цитолиза клеток (вторичная вирусемия). Одновременно идет нарастание в крови анти-HAV IgG, высокий уровень которых защищает от повторного заражения. Достоверных сведений о повторном заболевании ВГА нет, однако не исключают, что при низком уровне IgG это возможно.

B крови при ВГА также можно выявить лимфоциты, сенсибилизиро- ваннЫе к тканям печени человека, что позволяет думать о возможном их участии в развитии затяжных форм и аутоиммунных процессов в печени.

Тяжелее ВГА протекает у девочек-подростков в фолликулиновую фазу менструального цикла и беременных. Это связано с особенностями гормональной деятельности.

Клиника. Наиболее частым вариантом преджелтушного периода является псевдогриппозный. Острое начало, лихорадка (температура может повышаться до 38 °С и более), общеинтоксикационный синдром (слабость, ломота в теле, головная боль) нередко служат причиной диагностических ошибок. Чаще всего, несмотря на отсутствие катаральных явлений, врач ставит диагноз «ОРВИ» такому больному. Отсутствие аппетита, чувство тяжести в надчревной области, тошнота могут проявиться уже в первые дни преджелтушного периода, но иногда запаздывают.

Длительность преджелтушного периода составляет чаще 3—6 дней, высокая температура может держаться 1—4 дня, затем снижается критически. Более длительная, чем 3 дня, лихорадка заставляет врача подумать о дополнительной причине (обострение хронических воспалительных заболеваний, микст-инфекция, аллергия и др.). Увеличение печени можно обнаружить с первых дней преджелтушного периода: обычно она умеренно увеличена, эластична, безболезненна при пальпации.

Нередко желтуха проявляется сразу после снижения температуры, но возможны 2—3 безлихорадочных дня до ее появления. Именно в эти дни (последние дни преджелтушного периода) наиболее отчетливо выявляются клинические симптомы, свидетельствующие о нарушении функции печени — отсутствие аппетита, тяжесть в надчревной области, иногда — тошнота. При легком и даже среднетяжелом течении болезни выраженность общетоксических симптомов с момента появления желтухи уменьшается и, таким образом, отсутствует корреляция между нарастающей желтухой и степенью интоксикации.

Более редким вариантом преджелтушного периода является диспепсический, не сопровождающийся лихорадкой.

ВГА проходит все фазы, характерные для других ВГ, но течение его обычно более доброкачественное, тяжелое течение бывает редко, хотя возможны даже фульминантные формы ВГА. Длительность заболевания — чаще 2—3 нед. Соотношение безжелтушных и желтушных форм 3:1.

При ВГА возможны обострения болезни. B этих случаях в период реконвалесценции активность АлАТ и AcAT не достигает нормы, а спустя 1—2,5 мес после нормализации уровня билирубина и общего состояния снова значительно повышается активность ферментов цитолиза, уровень билирубина, в кале появляется HAV. Клиника напоминает первую волну болезни. Иногда такое течение заболевания расценивается как рецидив. Ho отсутствие полной нормализации активности АлАТ и AcAT в период между двумя волнами болезни дает основание говорить скорее об обострении, а не рецидиве.

Осложнения. Фульминантные формы, ОПЭ возникают редко.

После перенесенного ВГА или на его фоне возможно обострение или возникновение таких воспалительных заболеваний, как холецистит, холангит, панкреатит, гастрит, язвенная болезнь и др. Возможна манифестация синдрома Жильбера. Ha фоне обострений ВГА возможны артриты, криоглобулинемия, васкулиты (в основе — аутоиммунные процессы). Описаны случаи постгепатитного нефротического синдрома.

Исходы. У 90 % больных реконвалесценция идет нормально, без обострений, у 10 % больных возникает затяжная реконвалесценция. Летальность — менее 0,05 %. Вероятность возникновения хронического гепатита весьма проблематична, не исключают возможности ее в редких случаях за счет развития аутоиммунных процессов (вопрос требует детального изучения и убедительного доказательства, имеющиеся данные противоречивы). Возможно кратковременное носительство вируса после перенесенного заболевания, при этом в кале HAV появляется непостоянно.

Специфическая диагностика. Диагноз ВГА подтверждают выявлением в крови специфических антител, для этого чаще всего используют РФА или РИА.

Наиболее информативно выявление в крови антител класса IgM (анти- HAV IgM). Они появляются в крови еще в инкубационный период и сохраняются 3—6 мес (длительнее при затяжных формах). У взрослых IgM сохраняются дольше, чем у детей. Анти-HAV IgM являются показателями остроты процесса, его активности, то есть свидетельствуют об остром ВГА. Отсутствие антител этого класса исключает недавнее инфицирование. Исследование следует проводить в динамике, так как возможны ложноположительные результаты из-за того, что в реакцию вступают аутоантитела с Fc-фрагментами IgG («ревматоидный фактор»).

Несколько позже появляются в крови IgG. Они сохраняются длительное время, создавая противовирусный иммунитет. Наличие их в крови при отсутствии IgM свидетельствует о перенесенной в прошлом инфекции и не может служить подтверждением активности процесса (рис.26)

B лабораториях часто производят определение суммарных антител против HAV (анти-HAV), давая заключение лишь о наличии или отсутствии их. Никакой диагностической ценности этот метод не имеет, поскольку не дает представления о соотношении IgM и IgG в сыворотке крови больного. Однако диагностическая ценность метода повышается, если определять количество антител и исследование производить в динамике с интервалом не менее 2 нед: нарастание титров антител в 4 раза является убедительным доказательством остроты процесса.

Методом ПЦР можно определять вирусную PHK в крови (в конце инкубационного периода и в первые 1—3 нед клинических проявлений) и в фекалиях (за 1—2 нед до начала болезни и 1—2 нед желтухи). Ho в крови вирусная PHK обнаруживается не у всех больных.

HAV можно обнаружить в фекалиях больного в последнюю неделю инкубационного периода и в первую неделю болезни, когда концент-

Рис. 26

ВГА, динамика маркеров

рация вируса в исследуемом материале достататочно высокая. Для выявления вируса используют иммуноэлектронную микроскопию фекалий и РФА, однако эти методы доступны лишь специальным лабораториям.

Критерии диагноза ВГА, как и ВГ другой этиологии, см. в разделе «Дифференциальная диагностика желтух».

Примерная формулировка диагноза. 1. Острый вирусный гепатит A (клинически), желтушная форма, легкое течение.

2. Затяжной вирусный гепатитА (анти-HAVIgM + ), ациклическое (с обострениями) среднетяжелое течение.

Порядок выписки из стационара. Лечение больных ВГА проводят в нашей стране пока только в стационаре, хотя во многих западных государствах этих больных лечат амбулаторно, госпитализации подлежат лишь больные с тяжелым течением и наличием осложнений. Длительность пребывания в стационаре зависит от тяжести течения болезни, но обычно она не менее 3 нед. Основанием для выписки является исчезновение клинических симптомов, нормализация уровня билирубина (допускается его превышение не более чем в 1,5 раза). Активность АлАТ, AcAT при выписке не должна превышать норму более чем в 2 раза.

После выписки из стационара за реконвалесцентом наблюдает лечащий врач (контрольный осмотр через каждые 10—14 дней) до полного выздоровления. При малейших признаках обострения необходима госпитализация. При нормализации всех показателей реконвалесценты могут быть выписаны на работу. Даже если у реконвалесцента при выписке все показатели нормальны, то на работу его допускают не ранее чем через 2 нед. Возможно продление больничного листка на 1 мес и более после выписки, если в этом возникает необходимость. Порядок госпитализации, диспансеризации и выдачи больничных листков pe- конвалесцентам регламентируются как и при других ВГ специальными санитарными актами, которые периодически пересматриваются.

Профилактика ВГА. Общая профилактика заключается в соблюдении санитарных норм и правил, выявлении и лечении больных.

Специфическая профилактика осуществляется путем вакцинации. Известны плазменная и рекомбинантная вакцины. Bo Франции изготавливают плазменную вакцину из цельного вириона, адсорбированного на гидроокиси алюминия. Вакцина испытана в 1988 г. в 11 странах, подтверждена ее высокая иммуногенность. Вводят вакцину внутримышечно или подкожно. После однократного введения ее антитела появляются уже через месяц и сохраняются до года, при ревакцинации (через 6—12 мес) иммунитет пролонгируется до 10 лет.

Схемы вакцинации определяются особенностями используемой вакцины.

Показаниями к вакцинации служат проживание в эпидемически неблагоприятных по ВГА регионах, выезд в такие места на работу или в командировку на длительное время, при эпидемических вспышках ВГА. B настоящее время вакцинацию против ВГА начали проводить и в нашей стране.

Пассивную иммунизацию проводят донорским иммуноглобулином, содержащим анти-HAV IgG в высоких титрах. Вводят его внутримышечно в дозе 0,02 мг/кг массы тела. Препарат не противопоказан и беременным женщинам. Наиболее эффективно применение иммуноглобулина в первые дни после контакта с больным, но введение его уже через 2 нед и позже малоэффективно. Полагают, что во многих случаях иммуноглобулин не защищает от ВГА, а значительно облегчает его течение (возникают стертые, легкие формы).