Опухолевые маркеры

Термин «опухолевые маркеры», или онкомаркеры, объединяет широкий спектр различных высокомолекулярных веществ, продуцируемых опухоле­выми клетками, включая фетальные белки, гормоны, ферменты, антигенные детерминанты, определяемые с помощью МКА, фрагменты молекул иммуно­глобулинов и т.

Большинство онкомаркеров удовлетворяют запросам клиники: являются полезными в уточнении стадии заболевания, контроле эффективности лече­ния, облегчают наблюдение за пациентами в ремиссии.

В настоящее время известно более 200 онкомаркеров, однако на практике широко используются 20-25, и лишь несколько из них пригодны для исполь­зования в детской онкологии (табл. 4.4). Это связано со структурой злокачест­венных опухолей у детей: около половины всех новообразований приходит­ся на кроветворные органы (острые лейкозы и злокачественные лимфомы), а среди солидных опухолей большая часть представляет собой саркомы, ко­торые также являются безмаркерными. В отличие от взрослых на долю раков у детей приходится лишь 1 % от всех злокачественных опухолей. Необходи­мо констатировать, что на текущий момент только онкомаркеры герминоген- ных опухолей используются в полной мере и онкомаркеры нейробластомы C некоторыми ограничениями.

АФП и ХГЧ: маркеры герм иногенных опухолей. АФП в норме про­дуцируется клетками желточного мешка и печени плода и является важным сывороточным белком плода.

ХГЧ в норме синтезируется синцитиотрофобластами плаценты, а в герми­ногенных опухолях — трофобластическими структурами или гигантскими клетками синцитиотрофобласта. Полу период жизни интактного сывороточ­ного ХГЧ составляет 24-36 ч.

На основании данных гистологии, а также биологии опухолей все герми­ногенные опухоли у детей могут быть подразделены на две клинико-морфо- логические категории:

• герминогенные опухоли новорожденных и детей младшего возраста;

• герминогенные опухоли подростков.

Герминогенные опухоли новорожденных и детей младшего возраста пред­ставляют собой тератоидные образования, чаще всего локализующиеся в крестцово-копчиковой области. Тактика лечения тератоидных опухолей за­висит от зрелости новообразования: лечение незрелых тератом (тератобла­стом) — комплексное, а зрелых — хирургическое. Использование АФП являет­ся важным тестом в оцеї ικe степени зрелости опухоли: зрелые тератомы любой локализации всегда АФП-негативны, тератобластомы — АФП-позитивны. Сле­довательно, определение АФП способствует выбору адекватного лечения.

Особенностью зрелых тератом является их частое перерождение в тера­тобластомы. Риск злокачественной трансформации опухоли увеличивается с возрастом ребенка и резко повышается у детей старше 6 мес. Поэтому важно своевременно диагностировать и удалить зрелую доброкачественную тера­тому, пока она не успела трансформироваться. Операция должна быть ради­кальной, поскольку высока вероятность развития агрессивной тератобласто­мы как из предшествующей тератомы, так и на месте не полностью удаленной тератомы.

В отличие от раннего детского возраста, когда герминогенные опухоли представлены почти исключительно тератоидными образованиями, опухоли подростков отличаются многообразием морфологических форм (табл. 4.5). По своему строению опухоли могут быть гомогенными или гетерогенными. В любом случае повышенная секреция онкомаркеров определяется гистоло­гической принадлежностью опухолевых структур.

Диагноз. При подозрении на герминогенную опухоль определение АФП и ХГЧ помогает подтвердить диагноз как в случае гонадных, так и в случае вне- гонадных (медиастинальных, забрюшинных, ЦНС) герминогенных опухо­лей. У мальчиков измерение онкомаркеров, наряду с УЗИ яичка, может быть полезным и в дифференциальной диагностике эпидидимитов с безболезнеї I- ным опуханием одного из яичек.

Прогноз. В 1997 г. Международной группой по изучению герминогенных опухолей в систему стадирования этих новообразований были включены он­комаркеры. В соответствии с новой классификацией пациенты еще до орхэкто- мии в зависимости от уровня онкомаркеров подразделяются на 3 группы: с хо­рошим (АФП 5 000, но < 50 000) и плохим (АФП >10 000, ХГЧ > 50 000) прогнозом. Паци-

Таблица 4.5. Секреция онкомаркеров герминогенными опухолями в зависимости от гистологического строения опухоли

и обратно. Важно также, чтобы система позволяла проводить измерение как интактного ХГЧ, так и его/J-субъединицы, поскольку некоторые опухоли спо­собны продуцировать только β-XΓ4.

У пациентов с распространенными стадиями заболевания скорость сни­жения онкомаркеров после XT прогнозирует ответ на лечение. Устойчивое повышение уровня маркера или удлинение времени его полужизни в первые 6 нед. после специфической XT указывают на резистентность опухоли и явля­ются показанием для изменения терапевтического воздействия.

Гранулезоклеточные опухоли. У девочек, помимо герминогенных опухолей, часто встречаются гранулезоклеточные опухоли яичников. При этом повышается сывороточная концентрация ингибина В. Этот маркер мож­но рассматривать и как терапевтический, поскольку после радикальной опе­рации его концентрация снижается до неопределяемых значений.

Нейробластома. Опухоль нейроэктодермального происхождения. Сы­вороточным маркером выбора является NSE. NSE — полезный диагности­ческий показатель. При дискриминационном уровне 25 нг/мл чувствитель­ность составляет 85 %.

Считается, что концентрация NSE на старте лечения менее 20 нг/мл связа­на с благоприятным прогнозом, в пределах 20-100 нг/мл — промежуточным, выше 100 нг/мл — неблагоприятным прогнозом.

У детей, больных нейробластомой, наблюдаются высокие концентрации NSE в сыворотке. Однако NSE не отличается высокой специфичностью, и это следует учитывать при анализе результатов.

Для нейробластом характерно также выделение повышенного количест­ва катехоламинов с мочой, что является важным диагностическим и диффе­ренциально-диагностическим признаком, а также может служить критерием

оценки эффективности проведенного лечения. В табл. 4.6 приведены рефе­ренсные границы для BMK и ГВК. У больных нейробластомой наблюдается превышение этих значений в десятки раз.

При определении катехоламинов основное внимание следует уделить сбо­ру образцов, их подготовке и хранению, а также возможной лекарственной или пищевой интерференции.

Злокачественные опухоли печени. У детей наиболее важной злока­чественной опухолью печени является гепатобластома, реже выявляется ге­патоцеллюлярный рак.

Гепатобластомы чаще наблюдаются у детей до двух лет, гепатоцеллюляр­ный рак — после четырех лет. Холангиоцеллюлярный рак у детей не встре­чается. Обе формы АФП позитивны в 100% случаев, поэтому при подозрении на злокачественную опухоль печени следует определять АФП. В диагности­ке первичного рака печени у детей важно также определение австралийского антигена, поскольку выявление вируса гепатита В связано с ухудшением про­гноза. Метастатические поражения печени обычно не сопровождаются повы­шением АФП.

При злокачественной опухоли печени уровень сывороточного АФП в мо­мент диагноза имеет четкое прогностическое значение, отражающее разме­ры опухоли и стадию заболевания. При естественном, без лечения, развитии рака печени концентрация сывороточного АФП повышается с ростом опухо­ли. При лечении рака печени (оперативно, с помощью XT или комбинирован­ными методами) концентрация S-AΦΠ может служить индикатором эффек­тивности лечения.

Таблица 4.6. Возрастные референсные пределы для BMK и ГВК (измеренные методом HPLC)

Таким образом, особенности развития злокачественных новообразова­ний у детей препятствуют широкому внедрению онкомаркеров в клиниче­скую практику. Однако при некоторых опухолях онкомаркеры являются по­лезным средством диагностики и контроля проводимой терапии.