Глава 26 Вторые опухоли у детей, излеченных от злокачественных новообразований

За последние 35 лет программы ПХТ и ЛТ злокачественных новообразова­ний были модифицированы с целью лучшего соотношения эффективности и токсичности. Это должно оказаться важным для последующего наблюде­ния за пациентами, которые проходили лечение в последнюю терапевтиче­скую эру (после середины 1980-х гг.) по современным протоколам.

Современные возможности лечения опухолей детского возраста улучши­ли прогноз, но одновременно увеличился риск развития ВО. В среднем ве­роятность развития ВО составляет 2-5 % за 20 лет. Имеются факторы риска, связанные с проведенной терапией, такие как ЛТ и применение эпиподофнл- k Z _____________________________ ”____________ “ А

лотоксинов, алкилирующих препаратов. Опухоли, которые часто сопрово­ждаются ВО, — злокачественная лимфома, ретинобластома, медуллобласто­ма, нейробластома и лейкоз. Наиболее часто встречаемые ВО — это опухоли ЦНС, саркомы костей и мягких тканей, карциномы щитовидной железы и па­ратиреоидных желез, лейкоз (особенно ОЛЛ).

Таблица 26.1. Результаты ретроспективных исследований

В среднем ВО диагностируется через 8-10 лет от установления диагноза ПО.

Наибольший риск развития саркомы как ВО имеют пациенты с такими ПО, как костная саркома, опухоль почки, ЛХ, саркома мягких тканей. Высо­кий риск развития ВО связан с более юным возрастом на момент ПО, в слу­чае, если ПО была саркома и отягощенным семейным анамнезом. По данным канцер-регистра Германии (Kaatsch P., MichaeelisJ., 2007), наиболее часто ВО являлись: опухоли мозга (20,1%), острый нелимфобластный лейкоз (13,1%), остеосаркома (10,9%), опухоли щитовидной железы (6,1%). Наиболее частые комбинации: опухоли мозга после ОЛЛ (8,5%), опухоли мозга после другой опухоли (5,8%) и остеосаркома после ретинобластомы (4,9%).

В настоящее время имеется мало данных о частоте возникновения ВО сре­ди пациентов с ретинобластомой. Ретроспективное исследование (г. Токио) включало 754 пациента за период наблюдения с 1964 по 2007 г. Среднее время наблюдения составило 108 мес., у 21 (2,8%) выявлено 23 ВО.

J.P. Neglia (2001 г.) отметил, что девочки в возрасте от 10 до 16 лет, получав­шие ЛТ при ЛХ, имеют наибольший риск развития рака молочной железы, по- видимому, это связано с тем , что в этот момент происходит развитие молоч­ных желез. Предполагается, что риск рака молочной железы был фактически выше у диагностированных в возрасте 5-9 лет, чем у заболевших в возрасте 10-14 лет и старше.

Вторые злокачественные новообразования вызывают повышенное беспо­койство при оценке долговременных эффектов терапии онкологических за­болеваний детского возраста. Карцинома щитовидной железы является ти­пичной ВО. При мультицентровом исследовании в США (2003 г.), включавшем 58 госпиталей Германии, Австрии и Швейцарии: из 239 ВО 18 (7,5%) были

представлены карциномой щитовидной железы.

Авторы проанализировали истории болезни 8 детей с ПО и 18 детей с ВО щитовидной железы, обратившихся в госпиталь Св. Иуды (США) с 1962 по 2002 г. Средний возраст детей (8 чел.), у которых была диагностирована ПО щитовидной железы, составил 12,5 лет (от 7,3 до 16,3 лет). У 7 пациентов была папиллярная карцинома, у 1 — фолликулярная. У 3 из 8 пациентов (37,5 %) име­ли место метастазы в регионарных лимфоузлах и у 2 — в легкие (25%). Шести пациентам потребовалось проведение терапии J131 из-за наличия остаточ­ных или метастатических проявлений заболевания после хирургического ле­чения. Все 8 пациентов живы при среднем времени наблюдения 22,6 г. (от 0,7 до 30,5 лет). Один пациент продолжает получать J131 из-за рецидива заболева­ния. У17 человек имела место ВО щитовидной железы: 6 человек после острых лейкозов, 5 — ЛХ, 2 — нефробластомы, 1 — опухоли ЦНС, 1 — нейробластома. Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составил 21,5 года (от 15,3 до 42,6 лет). Среднее время, прошедшее между диагностированием ПО и ВО, составило 16,2 года (от 0,9 до 29,2 лет). При этом 12 из17 пациентам про­водилась ЛТ на область щитовидной железы в процессе лечения ПО (70,6%), 6 больных (35,3%) нуждались в терапии J¹³¹в связи с резидуальными или мета­статическими проявлениями заболевания после тиреоидэктомии.

По данным из США (2003 г), риск развития опухолей щитовидной железы возрастает при проведении высокой дозы облучения в детстве.

Поздние эффекты, связанные с Jl 31, который используется для лечения РЩЖ, трудно оценивать, так как число пациентов в каждом центре незначи­тельно. В 2003 г. во Франции были проанализированы факторы риска возник­новения ВО у данной группы больных (из Швеции, Италии, Франции) с ре­миссией более 2-х лет. В исследование были включены 6 848 пациентов, ВО были диагностированы у 576 пациентов. Была выявлена взаимосвязь между назначением J¹³¹и развитием ВО костей и мягких тканей, слюнных желез, ко­лоректального рака.

Риск развития ВО после лечения опухолей ЦНС является незначитель­ным. ВО были представлены: глиомами (42%), менингиомами (21 %), по 1 % де- смоидными опухолями, базально-клеточной карциномой, лейкозом, РЩЖ. Двадцать один пациент при лечении ПО получал ЛТ, 12 — ПХТ. У 7 пациентов (29%) ВО были генетически обусловленными. Частота появления ВО через 15 лет составила 4%.

Целью исследования С. Rubino (Франция) было определение риска разви­тия ВО среди 544 пациентов с нейробластомой, с длительностью ремиссии более 5 лет .

Пациенты, получавшие в детстве лечение по поводу ПО ЛХ, имеют высо­кий риск ВО. Пациенты, которым проводилась ЛТ, имели высокий риск раз­вития саркомы, рака молочной железы, мезателиомы. Не было выявлено ста­тистически достоверной разницы риска возникновения ВО среди мужчин и женщин. ВО представлены следующими нозоологиями: рак легких, опухоли мозга, почек, мочевого пузыря, меланома и др. В группе пациентов City of Норе National Medical Center, США, в 2004 г.: 1 380 человек с диагнозом ЛХ, которым на момент постановки диагноза было менее 16 лет, проанализированы с точ­ки зрения особенностей и частоты ВО. Средний возраст на момент постанов­ки ПО — 11,7 лет (от 0,3 до 16,9 года), среднее время наблюдения 17 лет. Было диагностировано 212 ВО. Наиболее часто ВО являлся рак молочной железы, РЩЖ, опухоли костей, легких ,желудка, колоретальные опухоли. Факторами риска развития ВО были более юный возраст на момент диагностики ЛХ и проведение ЛТ.

По данным Норвежского канцер-регистра за период 1968-1985 гг. 1024 больных получали лечение по поводу ЛХ. Среднее время наблюдения соста­вило 14 лет. ВО (19⁷) распределились следующим образом: 14 — ОМЛ, 31 - НХЛ, 152 — солидные опухоли (рак легкого, молочной железы, желудка, ме­ланома). Наиболее часто ВО диагностированы в период между 5 и 10 годами после лечения.

Дети и подростки, получавшие лечение по поводу ЛХ, имеют доказанный риск развития ВО. Из 182 пациентов через 3-29 лет наблюдения у 28 развились ВО. Наиболее частые ВО: РЩЖ, рак молочной железы, НХЛ, острый лейкоз.

Анализ данных Детского госпиталя св. Иуды, Мемфис, США (2001 г.) вклю­чал 497 пациентов с НХЛ, получавших лечение в 1970-1997 гг. ВО диагности­рованы у 16 пациентов (9 — солидные, 1 —ОЛЛ). Совокупный риск развития

ВО составил 2,1 % через 1 год после диагноза и увеличился до 4,8% через 20 лет после диагноза. Наибольшим был риск у пациентов с крупноклеточной лимфомой (5,8-9,1 %, через 20 лет).

Современная терапия при ОЛЛ позволяет достичь 5-летней выживаемости у 80% больных. C улучшением показателей выживаемости больных необхо­димо оценить воздействие проводимой терапии на возникновение ВО. В ис­следование S. Bhatia, N. Harland включены данные 8 831 ребенка, диагноз ОЛЛ был установлен в 1983-1995 гг., па момент постановки диагноза больные были моложе 21 года (средний возраст 4,7 лет). Пациенты получили лечение по протоколам группы CCD в клиниках США и Канады, целью исследования яв­лялось определение частоты вторичных новообразований и выявление фак­торов риска, связанных с ними. Длительность терапии составила от 2 до Злет. Кумулятивные дозы рассчитывались для химиопрепаратов. Доза ЛТ варьиро­вала от 6 до 12 Гр на спинной мозг и до 18 Гр при краниальном облучении (профилактика поражения ЦНС). ВО были диагностированы у 63 пациентов, включая опухоли ЦНС (19), солидные опухоли (20), ОМЛ (16), лимфомы (8); 63 ВО развились у 21 пациента с рецидивом ПО. Солидные опухоли были ди­агностированы в 39 случаях и включали опухоли ЦНС, щитовидной железы, молочной железы, околоушных желез, мягких тканей, меланому, рак кишеч­ника, яичников, остеогенную саркому. Опухоли мозга были диагностирова­ны у 19 пациентов (9 полиморфных глиобластом, 4 анапластических астро­цитомы, 3 ПНЭО, 2 менингиомы и 1 медуллобластома). Среднее время между ПО и ВО — 7,1 год. Многофакторный анализ выявил, что краниоспинальное облучение ассоциировалось с повышенным риском опухоли мозга после ле­чения ОЛЛ. Мягкотканные саркомы были диагностированы у 4 пациентов. Среди них: PMC с поражением глаза, матки (эмбриональная) и мочевого пу­зыря (недифференцированная) — по 1 случаю, плеоморфная саркома таза у 4-го пациента. Пациенты с PMC матки получали TKM по поводу ОЛЛ. Мукоэ­пидермальные опухоли околоушных желез были диагностированы у 4 боль­ных. Средний временной интервал между двумя опухолями составил 8,9 лет (5,2-15,8 года). Папиллярная карцинома щитовидной железы выявлена у 4 па­циентов через 9,7 года после ОЛЛ. ЛТ в дозе 24 Гр ассоциировалась с повышен­ным риском ВО щитовидной железы. Вторичный лейкоз был диагностирован у 16 пациентов, из них у 14 — ОМЛ. Средний возрастной интервал между дву­мя опухолями составил 3 года. Тринадцать из 14 событий имели место в пер­вые 5 лет после ОЛЛ, а после 10 лет не было отмечено ни одного случая ОМЛ. Применение циклофосфамида или антрациклинов не являлось значитель­ным фактором риска развития ОМЛ. НХЛ были диагностированы у 6 пациен­тов. Средний временной интервал между двумя опухолями составил 3,1 года. ЛХ была диагностирована у 2-х пациентов в первые 3 года наблюдения. Риск был наибольшим у пациентов с рецидивом ОЛЛ, у больных, получивших ЛТ, и

у женщин. Таким образом, многофакторный анализ выявил, что женский пол, краниальное облучение и рецидив ПО независимо друг от друга ассоцииро­вались с повышенным риском развития ВО.

По данным итальянского регистра, у 16 540 пациентов (12 731 — лейкозы, 1 246 — ЛХ, 2 563 — НХЛ) после наблюдения в течение около 6,5 года выявле­но 133 ВО. Наиболее частыми ВО после лейкоза являлись опухоли мозга, НХЛ, РЩЖ; после ЛХ — РЩЖ, рак молочной железы, опухоли кожи , после НХЛ - РЩЖ, опухоль ЦНС. Общая частота возникновения ВО составила 2,5% через 30 лет. Основными факторами риска ВО явились ЛТ и ПХТ. В 80% случаев ВО развивались в местах, входивших в зону облучения. Имеются данные о лейко­зах, связанных с ингибиторами топоизомеразы II и алкилирующими соеди­нениями. К алкилирующим агентам относятся циклофосфамид, ифосфамид, цисплатин, карбоплатин, бусульфан, мелфалан, прокарбазин. Вторичные ми­елодисплазии и вторичные лейкозы после использования алклирующих пре­паратов имеют латентный период от 4 до 7 лет. В этих случаях имеют место делеции 5-й или 7-й хромосомы. К ингибиторам топоизомеразы II относят­ся эпиподофиллотоксины (этопозид и тенипозид), а также доксорубицин. Лейкозы после использования эпиподофиллотоксинов имеют более корот­кий латентный период (1-3 года). У детей, получивших терапию по поводу со­лидных опухолей, таких как СЮ и PMC, была выявлена дозозависимая связь между применением алкилирующих препаратов и риском развития лейкоза. Алкилирующие агенты повышают риск вторичных лейкозов в 5 раз, и риск возрастает в 24 раза у пациентов, получивших алкилирующие препараты в очень высоких дозах. Вторичные ОМЛ отмечаются менее чем в 3 % случаев у пациентов с герминогенными опухолями, получавшими этопозид в дозе ме­нее 2 г/кв. м. Риск возрастает до 11 % у пациентов, которым была применена доза более 2 г/кв. м. Алкилирующие агенты могут потенцировать риск ВО ко­стей при использовании их с ЛТ. Относительный риск ВО костей после ЛТ со­ставил 2,7%, однако при добавлении к терапии алкилирующих агентов отно­сительный риск увеличился до 4,7 %.

Риск возникновения ВО возрастает в 2 раза при проведении комбиниро­ванного лечения. Латентный период варьирует от 3 до 16,5 года.

По данным НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, с 1977 по 2008 г. вклю­чительно получили лечение 13 392 первичных больных злокачественны­ми новообразованиями. В общей сложности 5- летняя выживаемость соста­вила 56,5% (6 950) больных. У части пациентов (1,2%) в различные сроки от окончания специального лечения по поводу ПО отмечено развитие ВО. В ис­следование были включены лица, в детстве излеченные от злокачественных новообразований, с целью характеристики отдаленных последствий про­тивоопухолевого лечения. Проанализированы данные 86 (1,2%) пациентов с острыми лейкозами, ЛХ, НХЛ, нейробластомой, саркомами мягких тканей, злокачественными опухолями костей, ЦНС и нефробластомой из группы из­леченных, у которых в различные сроки от окончания противоопухолевой терапии по поводу ПО диагностирована ВО.

У пациентов с ВО развитие ПО в изучаемой группе диагностировалось во всех возрастных группах. Наибольшее количество ПО диагностировано в воз­расте 3-7 лет (34,8%) и в препубертатном периоде (30,5%), у детей младшего возраст (до 3 лет) ПО развилась у 12,7%, в пубертатном периоде у 22%, возраст заболевших в среднем составил 6,5 года. ПО солидного генеза были у 52,3% больных, у остальных ПО явились гемобластозы 47,7 %. Среди впервые диагно­стированных опухолей солидного генеза наиболее часто встречались нефро­бластома — 13 (28,8%), ретинобластома — 9 (20%), у 8 (17,7%) выявлена саркома мягких тканей, далее следуют СЮ — 6 (13,3%), опухоли яичника — 3 (6,6%) и по одному наблюдению злокачественные опухоли носоглотки, меланома, опухо­ли головного мозга, РЩЖ, нейробластома, герминогенные опухоли.

В качестве ПО среди гемобластозов наиболее часто отмечен ОЛЛ в 20 (51,2%) случаях, несколько реже диагностирована ЛХ — 13 (33,3%), НХЛ — 6 (15,3 %), по одному случаю ОМЛ и ЛКГ.

Данные о проведенном противоопухолевом лечении. Лечение всех пациентов по поводу ПО состояло из ПХТ, включавшей алкилирующие агенты, антрациклины, а в последние 10 лет — препараты платины, вепезид.

Хирургический метод лечения ПО был применен 42 детям C СОЛИДІ1ЫМИ опу­холями, при этом у 40 операция проведена радикально. В 2-х случаях операция закончилась биопсией. Из 41 больного с гемобластозами оперированы 12.

В программном лечении ПО 62 (72%) детям была проведена стандартная ЛТ в СОД 12-30 Гр. Направленность облучения варьировала и характеризо­валась следующими данными: на ложе опухоли ЛТ проведена 44 больным, на ложе опухоли и область метастазирования — 12, на область метастазирова­ния — 6. До операции облучение проведено 9 пациентам, остальным — в по­слеоперационном периоде. Для каждого включенного в исследование оце­нивалась доза облучения, поглощенная органом или областью, на которую проводилось воздействие. Облучение входило в программу лечения 72% па­циентов с ПНЭО, СЮ, нефробластомой, нейробластомой, PMC и ОЛЛ (с целью профилактики поражения ЦНС).

ВО среди лиц, излеченных в детстве от онкологических заболеваний, чаще диагностировались у девочек — 51 (59,3%), по сравнению с мальчиками, соот­ношение составило 1,45 : 1. По генеалогическим данным, в 94,1 % случаев ВО расценены как мутации de novo,и лишь в 5 (5,8%) наблюдениях у лиц, в детстве излеченных от билатеральной ретинобластомы, выявлена герминальная му­тация гена Rbl.

Период от окончания специального противоопухолевого лечения по по­воду ПО до выявления ВО варьировал в широких пределах: от 9 до 216 мес., в среднем составив 8,5 года.

Показатель частоты ВО составил 1,2% от числа всех лиц, излеченных в детстве от онкологических заболеваний за указанный период времени (табл. 26.2).

У пациентов с солидными опухолями чаще диагностированы ВО солидного генеза. Показатель частоты ВО солидного генеза составил 0,64% от числа всех

Таблица 26.2. Характеристика вторых опухолей у пациентов с первичной опухолью солидного генеза (п= 45)

лиц, в детстве излеченных от онкологических заболеваний, в то время как ана­логичный показатель у пациентов с гемобластозами составил 0,56% (табл. 26.3).

Анализ данных о характере ВО у больных, излеченных от гемобластозов, выявил следующие параллели: у лиц , излеченных от ОЛЛ (20), чаще диагно­стированы ВО солидного генеза (17), при ЛХ (13) — чуть более, чем половину ВО солидного генеза (9), гемобластозы (8).

Диспансерное наблюдение за больными анализируемой группы позволи­ло констатировать у них среднюю продолжительность ремиссии ПО 99,4 мес.

Следует отметить, что период от окончания специального противоопу­холевого лечения до выявления ВО варьировал в широких пределах от 12 до 216 мес. и в среднем составил 122 мес.

В терапии ВО использовались классические методы лечения онкопатоло­гии. Так, оперативное вмешательство было у 63 (73 %) больных. ПХТ с включе­нием в программу лечения вепезида, препаратов платины, цитозара использо-

Таблица 26.3. Характеристика вторых опухолей у пациентов с гемобластозами (п = 41)

валась у 42 (48 %) больных. У 43 (50 %) пациентов для лечения ВО применялась не только ПХТ, а также оперативное лечение и ЛТ.

В результате лечения ВО у лиц, в детстве излеченных от онкологических заболеваний, в 65 % случаев достигнут полный клинический эффект, полная ремиссия (табл. 26.4). При этом средние показатели продолжительности ре­миссии у живущих больных анализируемой группы составили 26,5 мес., в то время как рецидивы наблюдались у 15 (17%), метастазирование опухоли у 3 (3,6%) с неблагоприятным течением ВО, в среднем диагностированы через 6 мес. от окончания противоопухолевой терапии и начала диспансерного на­блюдения. Продолжительность жизни всех наблюдавшихся с ВО больных ва­рьировала от 7 до 192 мес., в среднем составив 52,5 мес.

В целом, при проведении статистического анализа на январь 2009 г. более высокая встречаемость ВО была отмечена в группе лиц, излеченных в детст­ве от злокачественных новообразований, чем в общей популяции здоровых детей. Наибольший риск развития в качестве ВО был установлен при РЩЖ (31 %), раке молочной железы (10,4%), опухолях костей (5,8%).

Анализ частоты развития рака молочной железы (у 12 из 51) среди жен­щин, излеченных от злокачественных опухолей в детстве, показал, что наи­более часто рак молочной железы развивался, если проводилась ЛТ на груд­ную клетку по поводу ЛХ или НХЛ, сарком или нефробластомы. Кроме того, в эту группу входили также лица, излеченные в детстве от сарком, в программу лечения которых не включалась ЛТ.

Среди пациентов, излеченных в детстве от НХЛ, факторами риска разви­тия ВО были: локализация опухоли в средостении, женский пол, ЛТ с вовлече­нием области молочных желез или щитовидной железы, первичный диагноз ЛХ, опухоли ЦНС, почек, саркомы, включение в программу терапии цитара­бина, высокие дозы антрациклиновых агентов.

Таблица 26.4. Результаты лечения вторых опухолей у лиц, излеченных в детстве от онкологических заболеваний (п= 86)

Как было показано выше, ЛТ повышала риск развития ВО. В ходе анализа данных о проведенном лучевом воздействии показана роль ЛТ в формирова­нии некоторых вариантов ВО. Дозозависимый эффект был наиболее ощутим, если возраст пациентов на момент установления диагноза был менее 10 лет. В данном исследовании не было установлено зависимости развития РЩЖ от проводимой ПХТ.

По нашим данным, проведенная ЛТ повышала риск ВО, что согласуется с ранее опубликованными данными о роли дозы лучевого воздействия. Щито­видная железа является высокочувствительной к ионизирующей радиации, но дозозависимые эффекты ранее не были полностью охарактеризованы. В данном исследовании впервые было показано снижение риска ВО, обуслов­ленных высокими дозами ЛТ, при лечении солидных опухолей.