Глава 24 Отдаленные последствия лечения злокачественных новообразований у детей

В последнее деся тилетие успешная реализация современных противоопухо­левых протоколов лечения дает шанс на полное выздоровление абсолютному большинству детей с онкопатологией. В результате в популяции как детского, так и взрослого населения расширилась категория лиц, в детстве излеченных от онкологических заболеваний.

Научные исследования, посвященные изучению отдаленных последствий противоопухолевой терапии улиц, в детстве излеченных от онкологических заболеваний, — актуальная проблема современной онкологии. В научной ли­тературе приводится широкий спектр данных о снижении качества жизни у выздоровевших, повышенном риске заболеваемости и смертности. В зависи­мости от характера перенесенного лечения с возрастом у них выявляется по­вышенный риск ишемической болезни сердца, атеросклероза, сосудистых заболеваний головного мозга, артериальной гипертонии, диабета, вторых опу­холей, в том числе рака легкого и молочной железы, хронических инфекций,

таких как гепатиты, хронических заболеваний ЖКТ и мочевыводящих путей, почечной недостаточности, остеопороза, стоматологических проблем.

Современным стандартом диспансерного наблюдения лиц, в детстве изле­ченных от онкологических заболеваний, в первую очередь должна стать ре­гулярная, плановая, вплоть до взрослого состояния, оценка параметров их физического здоровья после выздоровления. Эти показатели с учетом осо­бенностей проведенного в детстве противоопухолевого лечения позволят оценить его влияние на состояние здоровья излеченных от онкопатологии и должны становиться основой для разработки для каждого пациента индиви­дуальной программы реабилитации, что будет способствовать повышению качества его жизни.

Важность регулярных профилактических осмотров излеченных связа­на и с тем, что возможны до определенного периода времени варианты асим- птомного, при отсутствии клинических проявлений, течения осложнений со стороны различных органов и систем. Раннему выявлению патологии спо­собствует информирование излеченных о возможных отдаленных рисках и отсроченных побочных эффектах проведенного специального лечения и об­условленный этим контроль за состоянием своего здоровья.

В НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН физическое здоровье с оценкой функции отдельных органов и систем изучено у 873 пациентов, в детстве из­леченных от онкологических заболеваний. В анамнезе у них отмечены пра­ктически все виды злокачественных опухолей детского возраста, в том числе гемобластозы у 59%, солидные опухоли — у 41 %. Лиц женского пола было 49%, мужского — 51 %. Каждый 4-й (26%) из наблюдавшихся пациентов был в воз­расте 16 лет и старше. В программу обследования включалось оценка параме­тров функционирования ряда основных органов и систем.

Скелетно-мышечная система. Характеризуя состояние опорно-дви­гательного аппарата у лиц, излеченных в детстве от онкологических заболе­ваний, отметим, что выявленные отклонения коррелировали с характером проведенного ребенку противоопухолевого лечения. Так, у получавших спе­циальное лечение в 1977-1996 гг., когда значительным был удельный вес кале­чащих операций и объем ЛТ, изменения со стороны скелетно-мышечной си­стемы отмечены у 82 пациентов, в том числе у 12 — резко выраженные. При этом наиболее часто имели место сколиоз, атрофия кожи, ее истончение и сухость, атрофия подкожной клетчатки, атрофия или гипоплазия мышц, на­рушение образования эмали и формирования зубов, гипоплазия нижней че­люсти, задержка роста, рентгенологически подтвержденная гипоплазия тел позвонков, нарушение структуры костной ткани в виде остеопороза и осте­осклероза.

Выраженность постлучевых изменений находилась в прямой зависимости от величины поглощенной дозы. Новые подходы к лечению, используемые в последнее десятилетие, в том числе лучевому (облучение небольших полей C низкими дозами), что связано с совершенствованием радиационных техно­логий, почти вдвое уменьшили частоту проявлений поздних осложнений со

стороны скелетно-мышечной системы.

Желудочно-кишечный тракт. Серьезному риску нарушения функции в процессе и в отдаленные сроки от окончания противоопухолевого лечения подвержены органы пищеварения. Повреждающее действие при этом оказы­вают как XT, так и ЛТ. Сочетанное применение обоих видов лечения у детей с онкологическими заболеваниями является фактором наибольшего риска раз­вития у них хронических болезней органов пищеварения в отдаленные сро­ки от выздоровления. Сообщается о связи печеночной дисфункции вплоть до фиброза печени, улиц, излеченных от онкологических заболеваний, с приме­нением в процессе терапии таких противоопухолевых препаратов, как мето­трексат, дактиномицин, 6-меркаптопурин, а также с ЛТ, проведенной на об­ласть брюшной полости. Массивная антибактериальная терапия, как важный компонент сопроводительной терапии в процессе противоопухолевого лече­ния, еще один фактор риска развития осложнений со стороны ЖКТ, выявля­емых как на фоне лечения, так и в отдаленные сроки от окончания терапии. Наконец, еще одним довольно распространенным серьезным осложнением проводившегося противоопухолевого лечения, в процессе которого приме­нялись трансфузии компонентов и препаратов крови, является хронический гепатит С, серьезно ухудшающий качество жизни излеченных.

В нашем исследовании функция ЖКТ изучена у 215 пациентов, в детстве излеченных от онкологических заболеваний. При этом выявлен широкий спектр изменений. В большинстве наблюдений это была патология со сторо­ны желчевыводящей системы (20%), несколько реже — дисбиоз с преоблада­нием грибковой флоры (16%) и реактивный панкреатит (15%). Хронический гастрит диагностирован у 10% обследованных, язвенная болезнь желудка у 1 %, гастродуоденит у 5%, хронический колиту у 4%.

Сердечно-сосудистая система. В группе высокого риска по развитию нарушений функционирования, обусловленных противоопухолевым лече­нием, находи гея и сердечно-сосудистая система в детстве излеченных от он­кологических заболеваний. Широкое включение в схемы XT противоопухо­левых антибиотиков при ограниченном использовании кардиопротекторов в 1980-1990 гг. послужило частой причиной нарушения функционирования сердечно-сосудистой системы у излеченных пациентов. В последующие годы благодаря широкому использованию в комплексе сопроводительной терапии кардиоксана частота и выраженность сердечных нарушений у лиц, в детст­

ве излеченных от онкологических заболеваний, значительно снизилась. Так, по нашим данным, в целом дистрофические изменения миокарда, нарушение коронарного кровообращения, внутрисердечной проводимости выявлены соответственно у 48 (5,5%) и 15 (1,7%) излеченных лиц.

Отмечено, что частота кардиомиопатии имеет отчетливую связь с на­копленной дозой антрациклинов. Так, при кумулятивной дозе препарата 400 мг/м² последняя развивается в 11 % случаев, в то время как при дозе ТОО- 599 мг/м²этот показатель возрастает до 23%. Индуцированная антрацикли- новыми препаратами кардиомиопатия — прогрессирующее заболевание, не диагностированное своевременно, приводящее к сердечной недостаточно­сти, а во взрослом состоянии — к ишемической болезни сердца, артериаль­ной гипертонии, атеросклерозу, состояниям, снижающим качество жизни лиц, излеченных от онкопатологии и повышающим их смертность.

Дыхательная система. Определенному риску повреждения в процессе противоопухолевого лечения подвержена дыхательная система детей с онко­логическими заболеваниями. При этом негативное влияние па функцию лег­ких могут оказывать как ЛТ, так и отдельные химиопрепараты, включающие­ся в комплексные программы специального лечения.

Проведение ЛТ на область легких в процессе противоопухолевого ле­чения, особенно у детей до 3-х лет, может запускать механизм нарушения пролиферации и созревания альвеол и повреждение пневмоцитов II типа, которые отвечают за продукцию сурфактанта и поддержание альвеол в рас­крытом состоянии. Все вышесказанное приводит к фиброзу легких. Скомпро­метированная химиолучевым лечением ткань легких приобретает повышен­ную восприимчивость к рецидивирующим вирусным инфекциям, длительно и тяжело протекающими с выраженными симптомами дыхательной недоста­точности. Осложняющим фактором в течении этих изменений легочной тка­ни является почечная недостаточность.

В нашем исследовании нарушения в функционировании дыхательной си­стемы, выражающиеся в фиброзе легких и симптомокомплексе обструктив­ного синдрома, улиц, в детстве излеченных от онкопатологии, занимают са­мую низкую строку в перечне осложнений — 19 (2,2%) наблюдений.

Мочевыделительная система. В последние годы значительное место в программах противоопухолевого лечения детей с онкологическими забо­леваниями занимают цитостатики, такие как ифосфамид, карбоплатин, ци­сплатин, метотрексат в больших дозах. Обладающие нефротоксическим действием, они могут вызывать дисфункцию почек, циститы. Сочетание пе­ренесенной XT с перечисленными препаратами с ЛТ в дозе до 20-30 Fp при­знается фактором риска развития в отдаленные сроки от окончания про­тивоопухолевой терапии гипоплазии почек, почечного артериосклероза, почечной недостаточности.

По данным, полученным в процессе изучения осложнении противоопухо­левого лечения у детей с онкологическими заболеваниями, самую многочи­сленную группу (195 человек среди лиц, излеченных от онкопатологии), со­ставили дети, перенесшие злокачественные опухоли почек. Выявлено, что у 40 (4,6%) из наблюдаемой группы пациентов имели место нарушения фун­кции мочевыделительной системы.

Эндокринные нарушения. Наблюдение за пациентами, в детстве из­леченными от онкологических заболеваний, выявляет у определенной части их нарушение функционирования органов эндокринной системы. Большой интерес представляет состояние репродуктивной функции у данной катего­рии лиц. Яичники у девочек в препубертатном периоде более устойчивы к по­вреждению алкилирующими агентами, чем в постпубертатном. У детей, по­лучавших противоопухолевое лечение циклофосфамидом в возрасте от 3 до 17 лет, наблюдается задержка менархе до 1 года. Фертильность у 94% лиц дан­ной категории не нарушена. Также сохраняют способность к деторождению пациенты, получавшие лечение по поводу онкологических злокачественных опухолей из эмбриональных половых клеток и имевшие интактные яичники и матку. Последнее относится к тем лицам, которые в процессе противоопу­холевого лечения получали только ПХТ. ЛТ на область яичников в целях про­филактики поздних нарушений в состоянии репродуктивной функции па­циенток следует избегать.

У лиц мужского пола, в детстве излеченных от онкологических заболева­ний, частота нарушения фертильности выше, чем у женщин. При этом спер­матогенез поражается чаще, чем продуцирование тестостерона клетками Лейдига. Вследствие этого у пациентов мужского пола имеется значительный риск развития бесплодия, однако процесс полового созревания и форми­рования полового фенотипа затрагивается достаточно редко. Наибольшую отрицательную роль в развитии олиго и азооспермии у мальчиков в пубер­татном и препубертатном периоде оказывает применявшийся в лечении он­кологического заболевания циклофосфамид.

В зависимости от перенесенного лечения излеченные от онкопатологии имеют высокий риск развития и других нарушений функционирования эн­докринной системы. К последним относятся неинсулинзависимый сахарный диабет, остеопороз, ожирение.

В нашем исследовании клинические проявления эндокринных наруше­ний у пациентов, излеченных от онкопатологии, выражавшиеся в симпто- мокомплексе гипотиреоза, узлового зоба, диэнцефального синдрома, замед­ления роста, нарушения менструальной функции и вторичной аменореи у девочек, бесплодии, диагностированы у 112 лиц. При этом одним из самых частых проявлений эндокринной патологии у излеченных является гипоти­

реоз, обусловленный проводившейся ЛТ на область шеи. Так, субклинические проявления гипотиреоза имеют до ¾ больных с ЛХ, получивших облучение области верхнего средостения и шеи в дозе, превышавшей 26 Гр. Еще одним отдаленным проявлением побочного действия ЛТ, включавшейся в програм­му противоопухолевого лечения детей, является гипоплазия молочной желе­зы, отмеченная у 3 из группы обследованных лиц.

Иммунная система. Одной из наиболее уязвимых систем организма при лечении онкологических заболеваний детского возраста является иммун­ная система. Весь период лечения онкологического заболевания у детей со­провождается иммуносупрессией. Последняя сохраняется и далее (от 6 мес. до 1 года и более) после завершения противоопухолевого лечения и выздо­ровления больных, способствуя повышенному риску у них длительно проте­кающих рецидивирующих инфекционных заболеваний.

Достоверные отклонения от возрастной нормы, выражавшиеся в сниже­нии относительного и абсолютного числа лимфоцитов, В-лимфоцитов, от­носительного числа зрелых Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов (CD3⁺), Т-супрес- соров (CD8⁺), тенденции к повышению абсолютного и относительного числа Т-хелперов (CD4⁺), иммунорегуляторного индекса отмечено у 93 (10,7%) де­тей, излеченных от онкологических заболеваний. Иммуносупрессия, сопро­вождающая больного при присоединении инфекционного заболевания тре­бует интенсивного лечения, а инфекция носит затяжной характер.

Специфический иммунитет. Представляет интерес изучение данных о состоянии специфического иммунитета у детей, излеченных от онкологических заболеваний, что связано с необходимостью разработки программ возврата к профилактическим прививкам у них после выздоровления. Характерная для значительной категории излеченных от он­копатологии лиц детского возраста иммуносупрессия требует тщательно­го иммунологического контроля при выработке подходов к их вакцинации против управляемых инфекций. Детальной разработке проблемы вакцина­ции детей, перенесших онкологическое заболевание, посвящена одна из глав руководства.

Органы зрения и слуха. Излеченные в детстве от ретинобластомы и других опухолей головы и шеи пациенты имеют повышенный риск разви­тия осложнений со стороны органа зрения и слуха в отдаленные сроки после окончания противоопухолевой терапии. Клинические проявления послед­них, отмеченные в наших исследованиях у 63 (7,2 %) детей, варьировались от деформации орбиты, катаракты после стероидной терапии или облучения дозами более 10-15 Гр, нейропатии зрительного нерва при СОД ЛТ, доходив­шей до 50 Гр.

Известными факторами, способствующими развитию клинически выра­женного хронического отита и сенсорной глухоты, являются облучение об­ласти уха в дозе свыше 40—50 Гр, а также применение в программах противоо­пухолевого лечения цисплатина и высоких СОД ототоксических препаратов. Асимметрия лица, парез лицевого нерва встречались после перенесенных ра­

дикальных операции по поводу злокачественной опухоли с локализацией в области головы и шеи.

Вторые опухоли. Как известно, излеченные от онкопатологии лица на­ходятся в зоне риска по развитию у них вторых опухолей. Это относится и к лицам, перенесшим онкологическое заболевание в детстве. По данным раз­личных авторов, частота вторых опухолей составляет от 8 до 10% за 20 лет с момента установления диагноза первой опухоли, в нашем исследовании этот показатель составил 1,2% от общей численности вошедших в исследование лиц, в детстве излеченных от онкопатологии. Детальный анализ проблемы вторых опухолей у данной категории населения представлен в отдельной гла­ве настоящего руководства.

Таким образом, приведенные в настоящей главе данные свидетельствуют о повышенном риске у лиц, в детстве излеченных от онкологических заболе­ваний, осложнений и отдаленных последствий проведенного противоопухо­левого лечения, приводящих к целому ряду хронических заболеваний, про­текающим с нарушением функции различных жизненно важных органов и систем. Каждое из этих состояний может быть успешно скоррелировано при проведении профилактических мероприятий, включающих информиро­вание излеченных о возможных рисках отдаленных осложнений, их своев­ременную диагностику, разработку индивидуальных программ реабилита­ции для каждого пациента и раннее систематическое проведение комплекса предлагаемых реабилитационных мероприятий.