Медуллобластома/примитивные нейроэктодермальные опухоли

Медуллобластомы — это злокачественные опухоли мозжечка, которые со­ставляют 30-40% всех опухолей задней черепной ямки и 20% всех опухолей головного мозга у детей. Гистологически ПНЭО являются опухолями, схожи­ми с медуллобластомой, однако локализующимися супратенториально, чаще всего в полушариях головного мозга (ПНЭО) и шишковидном теле (пинео­бластомы).

Эпидемиология. Медуллобластомы вместе с ПНЭО является наиболее частой злокачественной опухолью ЦНС у детей (30-40%). Заболеваемость со­ставляет 0,5 на 100 000 детей ежегодно. Пик заболеваемости — 7 лет. В соот­ветствии с классификацией ВОЗ 2007 г. Медуллобластомы и ПНЭО входят в одну группу с другими эмбриональными опухолями.

Клиническая картина. Для медуллобластомы характерна та же сим­птоматика, что и для других опухолей задней черепной ямки. Отличительной особенностью является короткий анамнез заболевания — чаще всего от 3 мес. до полугода. Как правило, заболевание манифестирует головной болью, тош­нотой, появлением мозжечковой и стволовой симптоматики, застойными ди­сками зрительных нервов. Гидроцефалию различной степени выраженности диагностируют в большинстве случаев.

Стадии опухоли. В настоящее время общепринятой считается класси фикация по Chang (табл. 10.3).

Диагностика (см. разд. 10.1). Типично: 3-5-летний ребенок, начало с атаксии и общемозговых симптомов (опухоли, расположенные по средней линии) или дисметрии и нистагма (латеральная локализация).

Лабораторные и инструментальные исследования. Специфические лабо­раторные маркеры отсутствуют. Гистологически выделяется 5 гистологиче­ских вариантов медуллобластом: три прогностически благоприятных вари­анта (классический, десмопластический и узловой), и два прогностически неблагоприятных (крупноклеточный и анапластический варианты).

Лечение. Лечение больных с медуллобластомами в настоящее время со­стоит из трех этапов: хирургическое удаление опухоли с восстановлением нормальной ликвороциркуляции, ЛТ и XT

Хирургическое лечение. Комплексную терапию начинают с удаления опу­холи.

Шунтирующие операции. У большинства больных с медуллобластомой раз­вивается окклюзионная гидроцефалия. Наилучшим способом ее устране­ния является удаление опухоли. В случае выраженного гипертензионного синдрома, угрожающего жизни больного, оптимальным решением являет-

Таблица 10.3. Классификация медуллобластом по Chang

ся наложение наружного вентрикулярного дренажа на несколько дней до основной операции. В некоторых клиниках в этих случаях выполняют эн­доскопическую перфорацию дна III желудочка. В настоящее время нет убе­дительных доказательств того, что шунт (в особенности вентрикулопери­тонеальный) способствует распространению опухоли экстракраниально. В послеоперационном периоде шунтирующую систему приходится устанав­ливать в 10-30% случаев.

Удаление опухоли. Целью операции является как можно более полное удале­ние опухоли и восстановление нормального оттока ликвора. Совершенство­вание хирургической техники (использование микроскопа, ультразвукового отсоса), улучшение анестезиологического пособия в значительной степени сказалось на снижении операционной смертности, а также на повышении радикальности оперативного вмешательства. Как правило, первым этапом операции является установка наружного вентрикулярного дренажа, если он не был установлен ранее.

Лучевая терапия. Медуллобластома является относительно радиочувстви­тельной опухолью у детей. Так как у больных с медуллобластомой существу­ет высокий риск диссеминации опухолевых клеток по субарахноидальному пространству, облучение всего краниоспинального пространства является обязательным элементом терапии у детей старше 3 лет.

Наилучший местный эффект и большая продолжительность выживания получена при использовании СОД более 50 Гр. Оптимальная же СОД, подводи­мая к задней черепной ямке в режиме стандартного фракционирования разо­выми очаговыми дозами 1,8 Гр, составляет 54-56 Гр. Что касается радикально удаленных медуллобластом без первичного метастатического распростра­нения (стадия M₀), то в настоящее время считается доказанным, что необхо­димую дозу «профилактического» облучения на спинной мозг и супратенто­риальное пространство (краниоспинальное облучение) можно уменьшить с

СОД 36 Гр до 23,4 Гр, если к лечению добавляется адекватная адъювантная XT. Относительно распространенных или не полностью резецированных опу­холей современное лечение предусматривает краниоспинальное облучение в СОД Зб Гр. При проведении краниоспинального облучения голова и верхний отдел спинного мозга (до уровня C₅-C₇) облучаются с двух боковых противо­лежащих фигурных полей с экранированием лицевого скелета свинцовыми блоками. Нижняя граница спинального поля проходит по нижнему краю S₂ или по нижнему уровню оболочечного мешка, определяемого при MPT У де­тей младшего возраста можно использовать одно спинальное поле, а у более старших детей необходимо применять два поля с подвижной зоной стыков­ки полей для уменьшения вероятности недооблучения либо переоблучения указанной области стыковки. Зазор между краниальным и спинальным поля­ми должен быть не более 0,5-1 см. Дополнительное локальное облучение зад­ней черепной ямки осуществляется параллельными боковыми полями либо методиками конформного облучения. Опасность ошибки при выполнении краниоспинального облучения, особенно в зонах стыковки полей, велика и может привести как к развитию необратимых миелитов в случае переоблуче­ния, так и к рецидивам опухоли — при недооблучении.

Лучевое лечение супратенториальных ПНЭО проводится аналогично вы­шеуказанной методике краниоспинального облучения.

Химиотерапия. Медуллобластомы и ПНЭО, несомненно, являются чувст­вительными к XT опухолями. Основные химиопрепараты, проявившие ак­тивность в исследованиях второй фазы: алкилирующие препараты — CCNU (ломустин), BCNU (кармустин), циклофосфан, цисплатин и карбоплатин. В на­стоящее время роль адъювантной XT в улучшении выживаемости доказана как для больных с M+, так и для больных с локализованными стадиями опухоли.

Наилучшие опубликованные результаты для больных группы стандартно­го риска — 90% пятилетняя безрецидивная выживаемость. В данной группе больные после операции получали стандартную ЛТ и длительную 48-недель- ную XT с включением цисплатина, ломустина и винкристина.

Использование более интенсивной и менее длительной XT после облу­чения ЦНС (программа SJude Children’s Research Hospital, 4 курса с винкрис- тином, цисплатином и высокими дозами циклофосфана с поддержкой ГСК после каждого курса, длительность XT — 12 нед.) привело к великолепным ре­зультатам, в том числе у больных из группы высокого риска (70 % — у больных с остаточными опухолями и/или метастазами).

Показано, что проведение XT на первом этапе — перед ЛТ — отрицательно сказывается на отдаленных результатах лечения.

Проведение XT у больных из группы стандартного риска позволяет сни­зить дозу краниоспинального облучения до 23,4 Гр без негативного влияния на выживаемость.

К сожалению, стратегия полного отказа от ЛТ или переноса ее проведения на более поздние сроки с помощью длительной XT после удаления опухоли, проводившаяся в последние 20 лет у детей младшей возрастной группы, не привела к удовлетворительным результатам. Выживаемость после большин­ства подобных программ значительно уступает таковой при проведении ЛТ и XT Программа немецкой группы детских онкологов (GPOH), одним из компо­нентов которой являются многократные внутрижелудочковые введения ме­тотрексата, привела к неплохим результатам (табл.

Прогноз. В прогностическом отношении больные с медуллобластомой могут быть разделены на 2 группы: стандартного риска и высокого риска.

Благоприятный прогноз (стандартный риск): возраст старше 3 лет, стадия M₀, остаточная опухоль менее 1,5 см².

Неблагоприятный прогноз (высокий риск): возраст младше 3 лет, стадия M+, остаточная опухоль более 1,5 см².

Эпендимомы

Эпендимомы — это злокачественные опухоли из нейроэпителиальной вы­стилки желудочков головного мозга или центрального капала спинного моз­га, которые чаще всего встречаются у детей младше 5 лет и распространяют­ся, в основном, путем локальной инвазии.

Эпидемиология. Эпендимома занимает третье по частоте место сре­ди опухолей головного мозга у детей (6-12% от всех детских опухолей ЦНС). В соответствии с классификацией ВОЗ эпендимомы входят в группу нейроэ­пителиальных опухолей и подразделяются на собственно эпендимому, ана­пластическую эпендимому и миксопапиллярную эпендимому.

Этиология и патогенез. Клиническая картина. Диагностика. См. разд. «Общие сведения».

Лабораторные и инструментальные исследования. Специфические лабо­раторные маркеры отсутствуют. Гистологически у детей, в основном, встре­чаются эпендимомы II степени злокачественности (табл. 10.5). Характерно наличие кальцинатов, периваскулярных псевдорозеток и эпендимальных ро­зеток. При проведении ИГХ-исследования опухолевые клетки дают позитив­ную реакцию при окраске антителами к GFAP, белку SlOO и виментину.

Таблица 10.5. Классификация эпендимальных опухолей по ВОЗ, 2007

Лечение. Краеугольным камнем терапии эпендимом является хирурги­ческое удаление опухоли. ЛТ достоверно увеличивает выживаемость и явля­

ется единственным эффективным методом адъювантного лечения, который позволил увеличить бессобытийную и общую выживаемость пациентов.

Хирургическое лечение. Большинство принципов хирургического удале­ния опухоли, описанных ниже, может быть применено и к хирургии эпенди­мом задней черепной ямки.

Шунтирующие операции. У многих детей с эпендимомой имеется повышен­ное ВЧД за счет окклюзионной гидроцефалии. Наилучшим способом ее устранения является удаление опухоли. Терапия повышенного ВЧД зависит от индивидуальных особенностей каждого больного: в некоторых случаях удается достичь улучшения назначением дексаметазона, в других, когда раз­вивается выраженный гипертензионный синдром, требуется наложение на­ружного вентрикулярного дренажа, эндоскопическая перфорация дна тре­тьего желудочка или комбинация этих методик.

Удаление опухоли. Целью операции является как можно более полное удале­ние опухоли. Риск возникновения транзиторных или необратимых невроло­гических осложнений при проведении агрессивного хирургического удале­ния опухоли может лимитировать полноту резекции. Локализация опухоли и ее распространенность также могут повлиять на полноту резекции: вероят­ность полной резекции супратенториальных эпендимом выше по сравнению с опухолями задней черепной ямки. На послеоперационных МРТ/КТ выявля­ют признаки остаточной опухоли приблизительно в 50% случаев при эпен­димомах задней черепной ямки по сравнению с 30% — при полушарных ло­кализациях.

Повторные операции. В связи с доказанным влиянием полноты удаления опу­холи на выживаемость некоторые нейрохирурги и онкологи рекомендуют по­вторные операции в случаях, когда послеоперационные МРТ/КТ демонстриру­ют наличие остаточной опухоли. Имеются сообщения о том, что проведение XT перед повторным вмешательством улучшает резектабельность, и сами по­вторные операции не ведут к дополнительным послеоперационным ослож­нениям. Так, в современном протоколе (ACNS0121) лечения локализованных эпендимом Children’s Oncology Group (COG, USA) плановые повторные опера­ции проводятся у всех больных с рентгенологическими признаками остаточ­ной опухоли после проведения первичной операции и двух курсов XT

Лучевая терапия. Многие клинические исследования продемонстриро­вали улучшение выживаемости после проведения послеоперационной ЛТ, однако большинство этих исследований являются нерандомизированны­ми, и противоречия в отношении необходимости проведения, объема и доз ЛТ остаются до сих пор. Практически послеоперационное облучение почти всегда проводится при первичном лечении эпендимом, за исключением детей самого младшего возраста. Наилучшие показатели выживаемости при всех внутричерепных эпендимомах достигнуты при дозах более 45 Гр, но установ­лено, что величина дозы не является независимым фактором прогноза. Выбор

Таблица 10.4. Результаты исследований послеоперационной химиотерапии у детей младше 3 лет

объема облучения при эпендимомах является сложным и неоднозначным во­просом, тем не менее в последнее время отмечается тенденция к его умень­шению. Подавляющее большинство рецидивов эпендимомы развивается ло­кально, субарахноидальные метастазы развиваются обычно в поздние сроки у терминальных больных. Появились убедительные данные, свидетельству­ющие о том, что краниоспинальное облучение у больных с локализованной эпендимомой не приводит к улучшению выживаемости и не предотвращает метастатическое распространение опухоли. В настоящее время большинст­во терапевтических протоколов включает только локальное послеопераци­онное облучение. Стандартом является подведение ЛТ в СОД 54 Гр.

Химиотерапия. В настоящее время не существует убедительных доказа­тельств того, что XT улучшает выживаемость больных с эпендимомой. Непо­средственная эффективность различных химиопрепаратов в монорежиме при проведении испытаний II фазы оставляет желать лучшего. Наилучшую активность продемонстрировали цисплатин и карбоплатин, при использова­нии которых сокращение опухоли наблюдали в 40% случаев. Имеются сооб­щения об эффективности этопозида в режиме длительного (21 день) ежед­невного приема внутрь низких (50 мг/м²) доз препарата.

Комбинации химиопрепаратов. Опубликованные схемы ПХТ, использовавши­еся у больных с эпендимомой, включали такие препараты, как винкристин, карбоплатин/цисплатин, циклофосфан, ифосфамид, ломустин, прокарбазин и этопозид. Ни одна из использовавшихся комбинаций не привела кдостовер- ному улучшению выживаемости детейс эпендимомой. Отсутствие доказанной эффективности XT ставит под сомнение концепцию использования послео­перационной XT с целью отказа от ЛТ у детей младшего возраста. В табл. 10.6 приведены результаты основных подобных протоколов (выделено исследо­вание госпиталя SJude, где использовалась только конформная ЛТ). Наилуч­

шие результаты — 5-летняя 42% безрецидивная выживаемость без проведения ЛТ — уступают результатам, полученным после проведения только локальной конформной ЛТ (исследование SJCRH). Результаты применения интенсивной терапии и ВДХТ (Head Start) оказались крайне неудачными. Исследователи из SJude Children’s Research Hospital (SJCRH) также показали, что конформная ЛТ на область первичной опухоли не приводит к снижению интеллекта и дру­гим нейрокогнитивным побочным эффектам. В результате текущий протокол Children’s Oncology Group (USA) включает проведение только локальной кон­формной ЛТ у детей старше 12 мес. с полностью удаленной эпендимомой.

Таблица 10.6. Результаты клинических исследований послеоперационной химиотерапии у детей младшего возраста

.1

Прогноз. Прогностическое значение имеют следующие факторы.

Полнота хирургического удаления опухоли является главным прогности­ческим фактором при эпендимоме.

Наличие метастазов при первичной диагностике. В целом, частота лептоме­нингеального распространения у первичных больных варьирует от 5 до 18%.

Неблагоприятный прогноз (высокий риск): возраст младше 3 лет, стадия M+, остаточная опухоль более 1,5 см².