Актуальность исследования

Детская онкология как часть общей онкологии сравнительно молодая дисциплина, и успехи, которые удалось достичь в лечении детей, особенно за последние десятилетия, свидетельствуют о неуклонном прогрессе.

Предпринимается множество попыток усовершенствования подходов к стратегии ведения больных с ЛХ. На сегодняшний день особенно актуальным стал вопрос о разделении пациентов на группы, в которых возможна различная лечебная нагрузка. На этом принципе основана так называемая риск-адаптированная терапия, т.е., зависимость лечебных нагрузок от степени риска и «ответа» опухоли на терапию. В отечественной и зарубежной литературе работ, посвященных риск-адаптированной терапии, мало (Ситникова Е.Б. и соавт., 2001; Schellong G. и соавт., 1992; Foltz L.M. и соавт., 2006). Не определены критерии, которые позволяли бы четко выявлять больных, нуждающихся в более интенсивной терапии и эскалации доз препаратов, не решена также проблема «перелечивания» ряда пациентов.

Стратификация пациентов с ЛХ на группы риска проводится с учетом прогностических факторов (Gospodarowicz M.K., O’Sullivan B., 2001). Известные до начала включения в статистический анализ факторы называются фиксированными долечебными переменными. Другие важные прогностические переменные учитываются позже, к ним следует причислить полноту и длительность ремиссии, токсичность терапии. Эти факторы помогают получить ответы на вопросы, связанные с биологией опухолевого роста, их можно использовать в стратификации для определения тактики консолидирующего лечения.

Поскольку каждая исследовательская группа при стратификации пациентов на группы риска использует разные прогностические переменные, сравнение достигаемых результатов порой затруднительно, поэтому более оправданным является создание прогностических моделей, позволяющих отразить имеющиеся у больного неблагоприятные факторы в виде индекса, значения которого дают возможность включить пациента в ту или иную прогностическую группу. Первой попыткой в этом направлении следует считать предложение A. Keller с соавт. (1968), которые эмпирически оценили в баллах прогностическое влияние стадии заболевания, общих симптомов и гистологического типа. Позднее H. Kaplan (1980) отмечал, что для создания более объективного прогностического индекса необходима компьютерная обработка данных, чтобы учесть взаимовлияние используемых факторов и их относительный прогностический «вес», т.е., вклад каждого из них в прогноз.

В настоящее время прогностические модели создаются с использованием методов однофакторного и многофакторного анализа, позволяющих преобразовывать комбинации выявленных факторов риска в прогностический индекс. В онкопедиатрии проблеме прогнозирования при ЛХ посвящены единичные работы (Колыгин Б.А., Лебедев С.В., 2001; Колыгин Б.А., Анишкин М.Ю., 2006; Landman-Parker J. et al., 2000; Smith R.S. et al., 2003), и до сегодняшнего дня наиболее приемлемая стратификация больных на группы риска с определением адекватной лечебной нагрузки на детский организм является актуальной задачей.

Не определены также оптимальные комбинации лекарственных препаратов. Схемы лечения ЛХ, используемые с 60-х гг. (МОРР, ABVD), вызывают много осложнений у излеченных пациентов, приводя к снижению фертильности, развитию кардиомиопатий, пневмофиброзов, вторых опухолей и т.д. Перспективным направлением для их предотвращения является подбор сочетаний цитостатиков с исключением из схем антрациклинов и алкилирующих препаратов, нередко являющихся причиной вышеуказанных отдаленных последствий, либо чередование комбинаций с целью снижения суммарных доз этих химиопрепаратов.

Если в терапии первичной ЛХ у детей и подростков наметились определенные успехи в стратегии лечения, то проблема резистентных (рефрактерных) форм заболевания остается малоизученной.

Резистентность опухолевых клеток к химиотерапии – процесс сложный и многофакторный, зависящий как от особенностей циторедуктивного действия препаратов, так и от биологических свойств злокачественных клеток. Из механизмов, способствующих возникновению рефрактерности, можно привести следующие: нарушение проникновения цитостатиков в опухолевую клетку за счет снижения аффинитета специфических рецепторов, подавление или модуляция активности внутриклеточных мишеней для действия лекарственных средств, нарушение механизма внутриклеточной трансформации препаратов в активную форму, снижение внутриклеточной концентрации цитостатиков вследствие выведения их из клетки специальными транспортными белками, нарушение в опухолевых клетках программы апоптоза (Владимирская Е.Б, 2001).

Причины развития первичной и вторичной рефрактерности лимфомы Ходжкина, по-видимому, также связаны с этими механизмами. Четко определить понятия естественной и приобретенной резистентности сложно. В практическом плане к первично резистентным формам можно причислить не поддающиеся специфической терапии случаи и ранние рецидивы, к вторично резистентным – поздние рецидивы, обусловленные, как правило, ошибками в выборе первичного лечения.

Выбор лечебной тактики при этих формах остается малоизученным. Во взрослой онкологии имеется достаточное количество работ, посвященных поиску критериев выделения группы больных с резистентной ЛХ, лечение в которой следует проводить по стандартным схемам, и группы, в которой необходима интенсификация терапевтической программы с применением высокодозной полихимиотерапии и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Предпринимаются попытки анализа прогностических факторов, неблагоприятных в отношении становления повторной ремиссии (Brice P. et al., 1996; Josting A. et al., 2002).

В детской практике вопрос о прогностических факторах и стратегии лечения при рецидивах ЛХ освещен крайне скудно (Schellong G. et al., 2005; Stoneham S. et al., 2004).

Все вышеизложенное делает необходимым дальнейший научный поиск оптимального построения риск-адаптированной программы терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков, а также создание алгоритма лечения резистентной формы лимфомы Ходжкина.

Цель исследования: повышение эффективности лечения первичной и рефрактерной форм лимфомы Ходжкина у детей и подростков путем создания и внедрения в практику риск-адаптированной программы, превосходящей существующие (в частности, DAL-HD).