Введение

Актуальность проблемы

Цирроз печени (ЦП) является одной из основных причин роста заболеваемости и смертности в развитых странах. ЦП находится на 9-ом месте среди причин смерти людей старше 40 лет во всем мире и на 6-ом - в России (15, 24, 121).

В течение последних лет уточняются факторы риска прогрессирования и декомпенсации ЦП и разрабатываются методы их коррекции. Одним из таких факторов, по мнению отечественных и зарубежных авторов (27, 106, 114), является нарушение состава кишечной микрофлоры, которое играет роль в формировании симптомов диспепсии, в прогрессировании ЦП и развитии осложнений портальной гипертензии (ПГ). Еще в 1907 году И.И. Мечников сказал, что «многочисленные ассоциации микробов, населяющие кишечник человека, в значительной мере определяют его духовное и физическое здоровье».

Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника - это клинико-лабораторный синдром, связанный с изменением количественного и (или) качественного состава микрофлоры кишечника с последующим развитием метаболических и иммунологических нарушений с возможным развитием желудочно-кишечных расстройств (14, 78). Дисбиоз кишечника является основным источником эндотоксемии. Бактериальные эндотоксины не просто участвуют во вторичном повреждении печени, но и стимулируют печеночные макрофаги к избыточной выработке провоспалительных цитокинов: интерлейкина (HΠ)-1β, ИЛ-6, фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), которые в свою очередь оказывают местное и системное действие на организм. Не исключено опосредованное действие дисбиоза кишечника на сердечно-сосудистую систему, что требует уточнения (21, 119, 186).

В 50-х годах 20 века было установлено, что у большинства больных ЦП алкогольной этиологии выявляется гипердинамический тип кровообращения с

повышенным ударным объемом и сниженным периферическим сопротивлением (113, 142, 183).

В последующем у значительного числа больных ЦП различной этиологии были обнаружены нарушения внутрисердечной гемодинамики, такие как снижение фракции выброса менее 55% в покое, недостаточное повышение сердечного выброса при физической или фармакологической нагрузке, уменьшение отношения E/А менее 1,0 и увеличение более 200 мс времени раннего диастолического наполнения (DT). В 2005 г. на заседании Всемирного съезда гастроэнтерологов в Монреале данные изменения были обозначены как цирротическая кардиомиопатия (113, 115, 142, 224). Однако критерии

диагностики цирротической кардиомиопатии постоянно дополняются. Некоторые авторы к ним относят также увеличенный ударный объем (118, 133, 172), гипертрофия левого желудочка (ЛЖ) и расширение камер сердца (146, 172). Следовательно, критерии диагностики цирротической кардиомиопатии у больных ЦП требуют уточнения.

Механизмы формирования цирротической кардиомиопатии недостаточно изучены. Выдвигаются теории связанные с дисфункцией в-рецепторов, с выделением кардиодепрессивных субстанций - цитокинов, эндотоксинов, оксида азота (NO). Особый интерес представляет гипотеза о выработке кардиодепрессивных веществ у больных ЦП с дисбиозом кишечника. Считается, что избыточный бактериальный рост (ИБР) в тонкой кишке и наличие условно­патогенных бактерий при дисбиозе толстой кишки являются одними из факторов, ответственных за повышенный синтез NO и цитокинов, в частности ИЛ-1в, ИЛ-6, TNF-α (21, 119, 186).

Цель исследования: определить роль нарушения состава кишечной микрофлоры в формировании синдрома кишечной диспепсии и гемодинамических расстройств у больных ЦП.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту выявления ИБР в тонкой кишке и дисбактериоза толстой кишки у больных ЦП;

2. Уточнить роль нарушений кишечной микрофлоры в формировании функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при ЦП;

3. Определить концентрацию провоспалительных цитокинов: ИЛ-ф, ИЛ-6, TNF-α при ЦП в зависимости от состава кишечной микрофлоры;

4.

5. Уточнить роль кишечного дисбиоза в патогенезе нарушений внутрисердечной гемодинамики у больных ЦП.

Научная новизна

Впервые было показано, что частота выявления сочетанного дисбиоза (ИБР в тонкой кишке и толстокишечного дисбактериоза) существенно возрастает по мере усугубления декомпенсации ЦП.

Впервые было обнаружено, что сочетанное нарушение микрофлоры кишечника играет ведущую роль в формировании абдоминального болевого синдрома и диспепсических расстройств у больных ЦП.

Впервые был изучен профиль провоспалительных цитокинов при ЦП в зависимости от состояния кишечной микрофлоры. У всех больных ЦП было обнаружено повышение концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов (HΠ-1β, ИЛ-6, TNF-α), однако при наличии дисбиоза кишечника их уровень оказался наиболее высоким.

Впервые было показано, что у большинства больных ЦП выявлены изменения внутрисердечной гемодинамики и морфометрических показателей, в тоже время лишь у незначительной части наблюдаемых они соответствовали общепринятым критериям диагностики цирротической кардиомиоапатии.

Впервые было обнаружено, что нарушение кишечной микрофлоры при ЦП и ассоциированный с ним повышенный уровень сывороточных провоспалительных цитокинов играют роль в патогенезе формирования нарушений внутрисердечной гемодинамики.

Практическая значимость

В формировании абдоминального болевого синдрома и синдрома кишечной диспепсии при ЦП ведущая роль принадлежит нарушению нормального состава кишечной микрофлоры, что следует учитывать при ведении данных пациентов.

В комплексное исследование больных ЦП необходимо включать тесты для оценки состава микрофлоры тонкой и толстой кишки.

Наличие у больных ЦП ИБР в тонкой кишке и толстокишечного дисбактериоза, которые сопровождаются повышенным уровнем провоспалительных цитокинов в крови (ИЛ-13, ИЛ-6, TNF-α), являются факторами риска развития нарушений внутрисердечной гемодинамики.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У большинства больных ЦП выявлялся сочетанный тип нарушения кишечной микрофлоры (ИБР в тонкой кишке и дисбактериоз толстой кишки). Дисбиоз кишечника усугубляет тяжесть ЦП и увеличивает риск развития осложнений портальной гипертензии.

2. Нарушение кишечной микрофлоры играет существенную роль в формировании абдоминального болевого синдрома и диспепсических расстройств у пациентов ЦП.

3. У больных ЦП был обнаружен повышенный уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-13, ИЛ-6, TNF-α), концентрация, которых существенно возрастала при наличии дисбиоза кишечника.

4. У 84,9% пациентов ЦП были выявлены нарушения внутрисердечной гемодинамики, тяжесть, которых нарастала по мере декомпенсации ЦП, повышения уровня провоспалительных цитокинов и наличия дисбиоза кишечника.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в лечебную практику:

- 2 терапевтического отделения филиала № 4 ГБУЗ «ДЦ № 5 ДЗМ» (ГП № 190) г. Москвы,

- гастроэнтерологического отделения ФГБУ «Клиническая больница» Управления делами Президента РФ,

- гастроэнтерологического отделения НХМЦ им. Пирогова г. Москвы.

Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре гастроэнтерологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и на кафедре внутренних болезней института усовершенствования врачей ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Минздрава России».

Апробация работы

Апробация состоялась 5 сентября 2014года на совместной научной конференции коллективов кафедры гастроэнтерологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, кафедры общей терапии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России и кафедры внутренних болезней института усовершенствования врачей ФГБУ «Национального медико­хирургического центра им. Н.И. Пирогова Минздрава России».

Материалы диссертации доложены на ХХ Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство"(2013 г), на ХХ111 съезде научного общества гастроэнтерологов России (2013 г.), XIX конгрессе ЦНИГ "Гепатология сегодня" (2014г.), на 16-й международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт- Петербург - Гастро-2014», школе терапевтов НХМЦ им. Пирогова 2014, на ХХ1111 съезде научного общества гастроэнтерологов России (2014 г.).

Публикации:

По результатам диссертации опубликовано 4 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 135 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы,

включающего отечественных - 109 и 121 - зарубежных источников. Работа содержит 29 таблиц и 9 рисунков.