ВОЗМОЖНОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ САХАРНОГО ДИАБЕТА И СЕРДЕЧНО -СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С РАННИМИ НАРУШЕНИЯМИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

В наши дни распространенность СД достигла уровня эпидемии, согласно данным международной статистики каждые 6 секунд в мире умирает 1 больной СД и каждые 10 секунд вновь заболевают 3 человека; ежегодно умирают около 5,1 млн больных, что тесно связано с распространением ожирения [111,233].

До сих пор не установлено, каким должен быть объем вмешательств для профилактики ССЗ и СД у пациентов, имеющих предиабет. Достаточно ли контролировать только уровень глюкозы или необходимо воздействовать на весь комплекс метаболических нарушений, которые встречаются у многих пациентов с предиабетом [83]. В большинстве проведенных ранее интервенционных исследований изучались вмешательства, которые не только позволяли контролировать уровень глюкозы, но и воздействовали на другие метаболические нарушения. Это приводило к суммарному снижению сердечно-сосудистого риска, по-видимому, за счет вовлечения как глюкозо-зависимых, так и глюкозо­независимых механизмов. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что наиболее эффективным средством для предотвращения СД является проведение интенсивных мероприятий, направленных на изменение образа жизни, включая увеличение физической нагрузки (ФН), коррекцию диеты и контроль МТ, позволяют существенно снизить риск развития СД у пациентов с предиабетом.

группы высокого риска, и уменьшить сердечно-сосудистый риск в целом [42, 85, 183].

К негативным сторонам программ по изменению образа жизни следует отнести отсутствие у пациентов достаточной мотивации, низкая приверженность к таким методам лечения, неспособность большинства пациентов (около 70%) к пожизненному соблюдению здорового образа жизни [80]. Всё это сводит к минимуму положительные результаты лечения, что подтверждается отдаленными результатами исследований: прекращение проводимых мероприятий привело к исчезновению достигнутого эффекта. Поэтому существует необходимость в новых эффективных средствах. В качестве альтернативы рассматривается проведение медикаментозной профилактики СД и ССЗ у больных с предиабетом и ожирением [83]. Существует несколько групп лекарственных средств - кандидатов для проведения профилактики. Прежде всего, следует назвать группу гипогликемических препаратов, их которых наиболее хорошо изучены метформин, акарбоза и агонисты PPAR—гаммма рецепторов.

Метформин. Метформин - препарат из группы бигуанидов, является эффективным препаратом для снижения уровня глюкозы у пациентов с CД, но в последнее время появляется все больше доказательств в пользу того, что он также может положительно влиять на ФР ССЗ и оказывать прямое воздействие на состояние сосудистой стенки. Главными механизмами его действия являются снижение печеночного глюконеогенза и гликогенолиза, а также продукции свободных жирных кислот, окисления эндогенных жиров, без влияния на его секрецию, возможно за счет разрыва дыхательной окисления в митохондриях цепи. Он опосредованно влияет на секрецию инсулина, снижая глюкозотоксичность и концентрацию свободных жирных кислот (липотоксичность) [42]. Ранее в экспериментальных работах на животных была также описана способность метформина снижать уровень АД, а полученные результаты наблюдений у людей были противоречивы, в настоящее время считается, что метформин не снижает уровень АД.

за счет подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа, все это в конечном итоге может объяснить наличие у метформина протективных кардиоваскулярных эффектов [88].

По-видимому, метформин может снижать сердечно-сосудистый риск у людей с ожирением и предиабетом, воздействуя через механизмы, не связанные с его глюкозоснижающим действием. С другой стороны отдаление времени манифестации СД, также может потенцировать снижение сердечно-сосудистого риска. Так в исследовании DPP число новых случаев возникновения СД в группе пациентов, принимавших метформин 850 мг 2 раза в день, было на 30% ниже, чем в группе контроля. При этом в группе интенсивного изменения образа жизни этот показатель был на 58% ниже, чем в группе контроля, но этот положительный эффект профилактики СД отсутствовал в группах пациентов старше 60 лет и с ИМТ менее 30 кг/м2 [183, 282].

Несмотря на наличие несомненных доказанных преимуществ метформина и благоприятный спектр его фармакологических эффектов, позволяющих существенно повлиять на качество жизни пациентов и предотвратить возникновение СД и опасных для жизни сердечно-сосудистых осложнений, в настоящее время наличие предиабета и ожирения, профилактика СД не включены в перечень показаний для применения этого препарата [42].

Тиазолидиндионы. Препараты из группы тиазолидиндионов являются селективными агонистом ядерных рецепторов PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma). Эти средства снижают содержание глюкозы в крови, повышая чувствительность к инсулину жировой ткани, скелетных мышц и ткани печени, улучшают течение метаболических процессов, снижают уровень инсулина, свободных жирных кислот в крови и продукцию предшественников инсулина, которые считаются факторами риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. При этом не стимулируют секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию.

снижает уровень систолического и диастолического артериального давления у больных СД 2 типа. Эти препараты обладают плеотропными эффектами, что позволяет не только улучшать регуляцию обмена глюкозы, но и дополнительно снижать сердечно-сосудистый риск.

В исследовании DREAM изучалась возможность предотвращения возникновения СД с помощью медикаментозных средств: росиглитазона и рамиприла. За 3 года наблюдения прием рамиприла не влиял на возникновения новых случаев СД. В группе пациентов принимавших росиглитазон число новых случаев возникновения СД было на 60% ниже, чем в группе плацебо. Кроме того, в ряде других исследований также было показано, что росиглитазон способствует увеличению кровотока в периферических сосудах, снижение риска разрыва атеросклеротических бляшек и развития тромбоза коронарных сосудов у больных СД, у больных с явными нарушениями коронарного кровообращения достоверно улучшает тканевое миокардиальное кровоснабжение. Но у пациентов, принимающих росиглитазон было зарегистрировано достоверно более высокое число случаев прогрессирования сердечной недостаточности, и отмечалось повышение массы тела в среднем на 2,2 кг, а данные мета-анализа подтвердили взаимосвязь приема росиглитазона с необъясненным повышенным риском инфаркта миокарда. Полученные данные поставили под сомнение правомерность применения росиглитазона у больных СД 2 типа, несмотря на его положительное влияние на факторы риска развития ИБС и улучшение течения некоторых ее осложнений [234, 251]. Поэтому применение препарата росиглитазон в настоящее время резко ограничено, а в странах Европы - запрещено. Единственный препарат из группы тиазолидиндионов, который в настоящее время разрешен к применению, пиоглитазон. Он обладает всеми положительными свойствами, и лишен отрицательных свойств других препаратов из этой группы, тем не менее, и он пока официально не утвержден как препарат для профилактики СД.

Акарбоза. Одним из наиболее безопасных препаратов, влияющих на постпрандиальную гликемию и ИР, является акарбоза - представитель класса ингибиторов а-глюкозидаз (гликоамилазы, сахаразы, мальтазы). Акарбоза, являясь псевдотетрасахаридом бактериального происхождения, обладает высоким сродством к а-глюкозидазам и не всасывается в кишечнике, обратимо блокирует а- глюкозидазы в верхнем отделе тонкой кишки, предотвращая расщепление поступивших с пищей больших количеств поли- и олигосахаридов, что препятствует абсорбции глюкозы на самой ранней стадии пищеварения. Предотвращается ранняя постпрандиальная гипергликемия, и уменьшается токсическое воздействие глюкозы на β- клетки поджелудочной железы. Способность снижать постпрандиальную гипергликемию, не вызывая при этом стимуляции эндогенного инсулина, приводит к снижению массы тела и уменьшает риск гипогликемических состояний.

Эффективность акарбозы в предотвращении развития CД и ССЗ у пациентов с НТГ была продемонстрирована в крупных клинических исследованиях. В исследовании STOP-NIDDM (Study to Prevent Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus) у пациентов с НТГ, получавших акарбозу, отмечено достоверное снижение частоты, как новых случаев СД, так и сердечно-сосудистых осложнений: риск развития новых случаев СД уменьшался на 36%, новых случаев АГ на 34% (р = 0,006) и сердечно-сосудистых событий на 49% (р=0,03). Кроме того, риск возникновения инфаркта миокарда был снижен на 91% (р = 0,02). Эти данные были подтверждены в мета-анализе MeRia (Meta-analysis of Risk Improvement under Acarbose). Было выявлено, что лечение оказывает существенное положительное влияние на ССЗ и поражение органов-мишеней. Первичной конечной точкой этого анализа было время до возникновения сердечно-сосудистого события. Лечение акарбозой достоверно снижало риск любого сердечно-сосудистого события на 35% (р = 0,006), а риск инфаркта миокарда - на 64% (р = 0,012) [42, 80, 184, 347].

UKPDS и в крупной клинической программе АПРЕЛЬ (Российская программа по изучению эффективности применения акарбозы у пациентов с НТГ и АГ) [104].

Орлистат. Еще одна группа препаратов, которые могут предотвратить возникновение СД, это лекарственные средства для снижения МТ. В крупномасштабных исследованиях с этой целью изучались результаты применения орлистата - ингибитора желудочной и панкреатической липаз. В результате его приема нарушается расщепление пищевых жиров и уменьшается их всасывание из желудочно-кишечного тракта. При систематическом применении указанный эффект приводит к уменьшению МТ у больных с ожирением. Орлистат практически не всасывается из ЖКТ и в связи с этим не оказывает резорбтивного действия. В исследовании XENDOZ приняли участие 13 305 человек с ожирением, средний возраст участников составил 44 года, а средний ИМТ 37 кг/м^л2, из них у 21% имелось НТГ. Препарат позволил за 4 года наблюдения более эффективно снизить МТ, чем в группе сравнения. Кроме того, у пациентов, принимавших орлистат, частота возникновения новых случаев возникновения СД в год, была ниже, чем в группе плацебо (1,6% и 2,3% соответственно), то есть риск был ниже на 37%. Наиболее эффективной профилактика СД была в группе пациентов с ожирением, имевших НТГ (4,7% в группе орлистата и 7,2% в группе плацебо). Также были получены данные, подтверждавшие, что орлистат оказывает положительное воздействие на различные маркеры и факторы риска ССЗ, включая АД, липидный профиль, ОТ, активатор плазминогена I. В свою очередь сведений о снижении частоты и о возможностях профилактики ССЗ нет. Предполагают, что снижение МТ будет способствовать снижению сердечно-сосудистого риска, а коррекция постпрандиальной липемии сама по себе может играть важную роль в улучшении эндотелиальной функции сосудов [6,434,435].

Блокада ренин-ангиотензиновой системы. Данные целого ряда мета-анализов и апостериорных анализов результатов исследований HOPE, ALLHAT, LIFE, SCOPE, CHARM, ONTARGET свидетельствуют, что применение препаратов из группы ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов к ангиотензину II могут оказывать существенное влияние на естественное течения СД, предотвращая или

существенно снижая риск его возникновения, по сравнению с другими гипотензивными препаратами или плацебо. При этом в настоящее время имеется данные лишь двух крупномасштабных проспективных исследований, в которых возникновение новых случаев СД было первичной конечной точкой. В исследовании DREAM прием рамиприла не влиял на этот показатель, хотя у большого числа пациентов наблюдалось снижение уровня глюкозы до нормогликемии. По первым результатам исследования NAVIGATOR, целью которого была проверка гипотезы о способности антагониста рецепторов к ангиотензину II (валсартана) предотвращать развитие СД, а также проверка способности натеглинида - перорального гипогликемического средства, восстанавливающего раннюю секрецию инсулина, в результате контроля постпрандиальной гликемии уменьшать количество случаев конверсии НТГ в СД и снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Было установлено, что у людей с НТГ и наличием ФР или ССЗ прием в течение 5 лет валсартана и натегленида не позволил снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений. И лишь в группе валсартана было отмечено относительное снижение частоты возникновения новых случаев СД на 14% [183, 234,295].

Помимо вышеперечисленных в настоящее время обсуждаются вопросы применения и других медикаментозных и немедикаментозных методов профилактики СД и сердечно сосудистых осложнений, начиная с раннего назначения инсулинотерапии (исследование ORIGIN) и заканчивая возможностями применения бариатрической хирургии у пациентов с морбидным ожирением. Несмотря на активно проводящийся поиск эффективных средств, вопросы профилактики СД и снижения темпов роста распространенности СД как на индивидуальном, так и популяционном уровне до сих пор окончательно не решены [85, 343].

Таким образом, имеющиеся сведения о распространенности ожирения в РФ и в различных регионах РФ в разных возрастных группах ограничены и не позволяют оценить динамику заболеваемости ожирением в последние годы. Несомненно, что проблема сердечно-сосудистого и метаболического риска у женщин с ожирением

очень актуальна. Очевидно, что у женщин имеются особенностей формирования и течения сердечно-сосудистых заболеваний, но многие из этих аспектов в настоящее время не достаточно хорошо изучены. Существует необходимость в разработке критериев для формирования групп повышенного риска формирования ожирения и ССЗ у женщин, поиска эффективных методов профилактики и лечения.