1.3. Влияние нарушений регуляции углеводного обмена на циркадную вариабельность гликемии и ее роль в развитии кардиоваскулярных осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа.

В настоящее время многочисленными клиническими и экспериментальными исследованиями показано, что одной из причин развития ИР является глюкозотоксичность, наблюдаемая на фоне длительной гипергликемии.

Исследования последних лет указывают на ведущую роль уровней гликемии натощак и постпрандиальной гликемии и на развитии сердечно­сосудистых осложнений (Curtis J. Preventing type 2 diabetes mellitus // J. Am. Board. Fam. Pract. 2005. Vol. 18. N 1. P. 37-43). Связь между изменениями концентраций НЬА1с и показателями сердечно-сосудистого риска имеет линейный характер. Так, снижение уровня HbA1 с всего на 1% уменьшало смертность от диабета на 15-27%, от инфаркта миокарда - на 8-21% и от микроваскулярных осложнений - на 34-41% (Stratton I. M. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // B.M.J. 2000. Vol. 321. P. 405-12).

В последних крупных клинических исследованиях также установлена линейная зависимость сердечно-сосудистой смертности от уровня гликемии (Wei M. Effect of diabetes and level of glycemia on all-cause and cardiovascular

mortality. The Sun Antonio Heart Study // Diabetes Care, 1998. Vol. 21. P. 1167­1172),связь прогрессирования атеросклероза с резистентностью к инсулину (Abbasi F. Relationship between obesity, insulin resistance, and coronary heart disease risk // J.

2008. Vol.117. P. 1945-1954; Juutilainen A. Similarity of the impact of type 1 and type 2 diabetes on cardiovascular mortality in middle-aged subjects // Diabetes Care.

2008. Vol. 4. P. 714-719).

Диабетическая нейропатия (ДН), как и ее проявление - ДКВН, представляют одну из основных причин инвалидизации и смертности больных СД и связаны с высоким риском сердечной аритмии и внезапной смерти, ассоциированными с развитием безболевой ишемии миокарда (Rodica Pop-Busui.Cardiac Autonomic Neuropathy in Diabetes. A clinical perspective // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. P.434-441).

Показано, что даже доклиническая стадия ДКВН ухудшает прогноз жизни пациентов с СД 2 типа, так как ассоциирована с повышенным риском развития внезапной смерти (Vinik I. Diabetic Autonomic Neuropathy // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. P.1553-1579).

Ряд исследований показал наличие общей связи между степенью декомпенсации углеводного обмена, наличием ДКВН и артериальной гипертензии (АГ). Полученные данные суточного мониторирования АД продемонстрировали достоверное наличие АГ у значительной части больных с ДКВН, причем степень тяжести последней прямо коррелировала с уровнем повышения систолического и диастолического АД (Cabrera C. The role of nitric oxide in the central control of blood pressure // Bioch. Biophys. Res. Commun.1995. Vol. 26. N 206. P. 77-81). Считается, что в основе патогенеза АГ при СД 2 типа

лежит ДКВН, при которой поражение ПНС со снижением тонуса блуждающего нерва приводит к относительному преобладанию симпатических влияний (Perin P.

Возникшая в начале 20 века хрономедицина, новое направление в медицинской науке по изучению ритмических процессов в организме, убедительно показала, что нарушения в эндогенной циркадной системе регуляции функционирования организма, как отдельно, так и наряду с другими факторами риска, приводят к развитию большого количества сердечно­сосудистых и метаболических нарушений (Ruger M. Effects of circadian disruption on the cardiometabolic system // Rev. Endocr. Metab. Disord.

2009. Vol.10. N.4. P.245-260). В течении многих заболеваний отмечена отчетливая суточная цикличность клинических проявлений. Большое количество эпидемиологических исследований демонстрируют 24-часовой ритм частоты возникновения случаев стенокардии, нарушений ритма, инфарктов миокарда, внезапной сердечной смерти с пиком в утренние часы. У пациентов с синдромом ночного апное подавляющая часть сердечно­сосудистых событий развивается в ночное время (Morris C. J. The impact of the circadian timing system on cardiovascular and metabolic function // Prog. Brain. Res. 2012. Vol. 199. P.337-358).

Основными механизмами расстройства нормальной хронорегуляции физиологических функций могут быть: а) циркадная рассогласованность функциональных компонентов системы, как эндогенных (внутренний десинхроноз, рассогласование центральных и периферических «часов»), так и между экзогенными и внутренними осцилляторами (внешний десинхроноз, на фоне смены режима труда и отдыха, часовых поясов, режима питания); б) нейроанатомические повреждения центральных отделов, где расположены центры-осцилляторы (например при болезни Альцгеймера, депрессиях, опухолях ЦНС); в) генные мутации в периферических «часах» с нарушением их функционирования и развитием внутреннего десинхроноза (Ruger M. Effects of

circadian disruption on the cardiometabolic system // Rev. Endocr. Metab. Disord.

2009. Vol.10. N.4. P.245-260).

Внедрение в медицину систем длительного мониторирования ряда показателей функционального состояния ССС (суточное мониторирование ЧСС, АД) существенно расширило представления о хроноэтиопатогенезе гипертонической болезни, ишемической болезни сердца (Kawachi I.

Существуют также многочисленные данные о влиянии внешнего десинхроноза на состояние углеводного и жирового обмена. Наряду с большим количеством эпидемиологических исследований среди населения, указывающих на наличие такой взаимосвязи, рядом авторов выполнены оригинальные экспериментальные работы на добровольцах и животных, в которых показано, что смещения светового цикла, укорочение длительности сна, инверсия режима сон-бодрствования на протяжении как короткого, так и длительного времени приводят к нарушению функции β-клеток, более выраженной постпрандиальной гипергликемии, изменению толерантности к глюкозе, повышению инсулинорезистентности, а у животных - к снижению количества в-клеток, развитию избыточной массы тела и диабета, повышению смертности (Kalsbeek A. The hypothalamic clock and its control of glucose homeostasis // Trends. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 21.N 7. P. 402-410); Buxton O. M. Sleep restriction for 1 week reduces insulin sensitivity in healthy men // Diabetes.

2010. Vol.59. N.9. P. 2126-2133; Fonken L. K. Light at night increases body mass by shifting the time of food intak // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. Vol.107. N 43. P.

18664-18669; Gale J. E. Disruption of circadian rhythms accelerates development of diabetes through pancreatic beta-cell loss and dysfunction // J. Biol. Rhythms. 2011. Vol. 26.

Вместе с тем, до настоящего времени остается неясным, какие изменения в организме человека при внешнем десинхронозе вызывают нарушения обмена глюкозы и жиров. В эксперименте на мышах группой авторов было показано, что при инвертировании цикла сна у животных выявляются существенное повышение уровня провоспалительных цитокинов, повышающих ИР периферических тканей (Castanon-Cervantes O. Dysregulation of inflammatory responses by chronic circadian disruption // J. Immunol. 2010. Vol. 185. N 10. P. 5796-5805). Как правило, при трансформации режима «труд-отдых», «день- ночь» нарушается продолжительность и качество сна. Сдвиги при этом в регуляторных процессах нейрогуморального характера могут изменять внутренние взаимосвязи между компонентами регуляции углеводного и жирового обменов. В частности, ряд авторов указывают на развитие при десинхронозе нарушений циркадного ритма уровня лептина в крови, как возможной причины изменения чувствительности к инсулину (Morris C. J. Circadian system, sleep and endocrinology // Mol. Cell. Endocrinol. 2012. Vol.349. N P. 104-191).

Изменения сложившегося режима питания, возможно, также могут приводить к внутреннему рассогласованию периферических осцилляторов и ритма из СХЯ. Данное предположение подтверждается в ряде исследований на мышах (Damiola F. Restricted feeding uncouples circadian oscillators in peripheral tissues from the central pacemaker in the suprachiasmatic nucleus // Genes. Dev. 2000. Vol.4. N 23. P. 2950-2961).

Не исключается накопление мутаций в молекулярных структурах, определяющих функционирование центрального и периферических пейсмейкеров, что приводит к затуханию биоритмов с развитием внутреннего десинхроноза (Lamia K.A. Physiological significance of a peripheral tissue circadian clock // Proc. Natl. Acad Sci. USA. 2008. Vol. 105. N 39. P. 15172-15177;

Marcheva B. Disruption of the clock components CLOCK and BMAL1 leads to hypoinsulinaemia and diabetes // Nature. 2010. Vol. 466.

Патологические нарушения в структуре циркадной регуляции неизбежно ведут к изменениям суточной динамики регулируемых системой функциональных показателей. При патологии ССС нарушается ритм ЧСС и АД в виде повышения или снижения вариабельности, смещения акрофаз ритма, изменения динамики в ночные и дневные часы (Grossman E. Melatonin reduces night blood pressure in patients with nocturnal hypertension // Am. J. Med. 2006. Vol.119.N 10.P.898-902).

Эти изменения характерны и для больных СД с более выраженными подъемами уровня ГК, более длинным постпрандиальным периодом гипергликемии, а также более значительными колебаниями гликемии по сравнению со здоровыми лицами (Monnier L. Is postprandial glucose a neglected cardiovascular risk factor in type 2 diabetes? // Eur. J. Clin. Invest. 2000. Vol.3. P.11; Monnier L. The loss of postprandial glycemic control precedes stepwise deterioration of fasting with worsening diabetes // Diabetes Care. 2007. Vol.30. N 2. P. 263-269). При СД кривая изменения уровня ГК будет зависеть от значимости вклада тех или иных нарушенных звеньев регуляции углеводного обмена. В экспериментальных исследованиях у крыс при повреждении СХЯ суточный ритм ГК исчезал, что подтверждает наличие регуляторных влияний ЦНС на циркадную динамику гликемии. Некоторыми авторами обнаружены анатомические нервные волокна, соединяющие СХЯ с печенью и поджелудочной железой и обеспечивающие прямую связь главного пейсмейкера с периферическими часами (La Fleur S. E. Polysynaptic neural pathways between the hypothalamus, including the suprachiasmatic nucleus, and the liver // Brain. Res. 2000. Vol.871. N 1. P. 50-56; Buijs R. M. Parasympathetic and sympathetic control of the pancreas: a role for the suprachiasmatic nucleus and other hypothalamic centers that are involved in the regulation of food intake // Comp. Neurol. 2001. Vol. 431. N 4. P. 405-423).

Среди нейромедиаторных нарушений можно выделить развитие качественных и количественных изменений характеристик рецепторов в ЦНС, а также рецепторного поля периферических органов. Последние исследования показывают наличие существенных взаимосвязей между активностью СНС и секрецией лептина и грелина. Нарушения этих связей также могут предрасполагать к ожирению и СД 2 типа (Nonogaki K. New insights into sympathetic regulation of glucose and fat metabolism //Diabetologia. 2000. Vol. 43. N 5. P. 533-549).

В исследовании по изучению влияния особенностей суточного ритма кортизола и эпинефринов на углеводный обмен выявлены особенности в виде недостаточного подъема уровня кортизола в утренние часы у лиц с СД 2 типа. Обнаружены половые различия в динамике изученных гормонов, что может указывать и на гендерные различия в патофизиологии заболевания (Champaneri S. Diurnal salivary cortisol and urinary catecholamines are associated with diabetes mellitus: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis // Metabolism. 2012 Vol. 61. N 7. 986-995).

Феномен раннего утреннего подъема уровня ГК (dawn phenomenon) в виде спонтанного повышения гликемии в период с 4 до 8 часов утра, был впервые описан M. I. Schmidt с совт. в 1981 году у пациентов с СД 1 типа (Schmidt M. I. The dawn phenomenon, an early morning glucose rise: implications for diabetic intraday blood glucose variation // Diabetes Care.1981. Vol.4. P. 579­585).В последующем существование феномена было установлено и у больных СД 2 типа. По мнению некоторых авторов, в формировании данного суточного ритма ГК у больных СД 1 типа при отсутствии собственного инсулина важную роль играет суточная динамика СТГ (Campbell P. J.Pathogenesis of the dawn phenomenon in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Accelerated glucose production and impaired glucose utilization due to nocturnal surges in growth hormone secretion // N. Engl. J. Med.1985. Vol. 312. P. 1473-1479; Perriello G. Nocturnal spikes of growth hormone secretion cause the dawn phenomenon in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus by decreasing hepatic (and extrahepatic)

sensitivity to insulin in the absence of insulin waning // Diabetologia.1990. Vol. 33. P. 52-59).

Выявленные в некоторых работах однотипные, но менее выраженные, изменения у здоровых, а также экспериментальные исследования на животных, указывают на то, что существуют единые физиологические механизмы формирования такой динамики, важную роль в которых играет суточный ритм мелатонина, кортизола, СТГ, максимальные значения которых в этот период, по всей видимости, подавляют чувствительность к инсулину клеток и стимулируют эндогенную продукцию глюкозы для поддержания ее гомеостаза (Porcellati F. Thirty years of research on the dawn phenomenon: lessons to optimize blood glucose control in diabetes // Diabetes Care. 2013. Vol.36. N. 12. P. 3860­3862).

Ряд авторов считает, что у больных СД 2 типа большая выраженность феномена объясняется отсутствием компенсаторного повышения уровня инсулина в ответ на повышение гликогенолиза и глюконеогенеза в это время (Boden G. Evidence for a circadian rhythm of insulin sensitivity in patients with NIDDM caused by cyclic changes in hepatic glucose production // Diabetes. 1996. Vol. 45. P.1044-1050; Perriello G. Evidence of increased systemic glucose production and gluconeogenesis in an early stage of NIDDM // Diabetes. 1997. Vol.46.P. 1010-1016; Sheehan J. P: Fasting hyperglycemia: etiology, diagnosis, and treatment //Diabetes Technol.Ther.2004. Vol.4. P. 525-533; Adziuk J. Diurnal rhythm in endogenous glucose production is a major contributor to fasting hyperglycaemia in type 2 diabetes. Suprachiasmatic deficit or limit cycle behaviour? // Diabetologia. 2006. Vol. 49.P. 1619-1628).

Работами группы исследователей во главе с L. Monnier, изучавших суточную динамику интерстициальной глюкозы с помощью мониторов CGMS было показано, что этот феномен при СД 2 типа наблюдается очень часто в гетерогенной популяции, при повседневной деятельности пациентов, уже на ранних стадиях диабета, при лечении диетой, а также независимо от возраста и вида пероральной терапии (Monnier L. The loss of postprandial glycemic control

precedes stepwise deterioration of fasting with worsening diabetes // Diabetes Care. 2007. Vol. 30. P. 263-269; Monnier L. Frequency and severity of the dawn phenomenon in type 2 diabetes: relationship to age // Diabetes Care. 2012. Vol. 35. P. 2597-2599; Monnier L. Magnitude of the dawn phenomenon and its impact on the overall glucose exposure in type 2 diabetes: is this of concern? // Diabetes Care. 2013. Vol.36. P. 4057-4062). Было также показано, что данный феномен у больных СД 2 типа может наблюдаться и в период после завтрака. Авторы считают, что инсулинорезистентность в это время и снижение функции β- клеток, приводящие к гипергликемии порождают глюкозотоксичность и липотоксичность, ведущие к более выраженной постпрандиальной гликемии в утреннее время, что требует максимально ранней коррекции, еще до изменения значений HbA1c (Carroll M. F. The dawn phenomenon revisited: implications for diabetes therapy // Endocr .Pract. 2005. Vol. 11. N 1. P. 55-64; Porcellati F. Thirty years of research on the dawn phenomenon: lessons to optimize blood glucose control in diabetes // Diabetes Care. 2013. Vol.36. N 12. P. 3860-3862).

Более современные исследования показали, что «dawn» - феномен не устраняется при использовании пероральных сахароснижающих препаратов. Наиболее эффективным способом снижения тощаковой гипергликемии является инсулин, который, по мнению многих авторов, должен назначаться у больных СД 2 типа как можно раньше (Monnier L. Magnitude of the dawn phenomenon and its impact on the overall glucose exposure in type 2 diabetes: is this of concern? // Diabetes Care. 2013. Vol.36. P. 4057-4062). Наличие феномена «утренней зари» негативно сказывается на прогнозе больных СД, причем клинически значимым уже может считаться повышение ГК более чем на 10 мг/дл, или повышение потребности в инсулине более чем на 20 % в ранние утренние часы (Carroll M. F.Frequency of the dawn phenomenon in type 2 diabetes: implications for diabetes therapy // Diabetes Technol. Ther. 2002. Vol.4. P.595).

Таким образом, суточное непрерывное длительное мониторирование гликемии позволяет объективно оценить характер и уровни колебаний суточного гликемического профиля, способствует более глубокому пониманию

значимости и выраженности патогенетических механизмов формирования СД 2 типа, стадии заболевания, способствует корректному определению схемы лечения СД 2 типа для эффективной компенсации и предупреждения сосудистых осложнений при этой патологии. Исследование и развитие данной методики представляет большой интерес для научного познания и практического здравоохранения.

Однако ряд исследователей указывают на то, что остаётся недостаточное количество эталонных данных, отражающих типичные ежедневные модели, нет совокупности параметров нормальной суточной гликемии характерной для различных возрастных групп у здорового населения, а также гендерных отличий. Например, в пилотном исследовании на здоровых китайских наблюдаемых было показано наличие различных гликемических профилей у лиц, не имеющих патологии углеводного обмена (Zhou J. Reference Values for Continuous Glucose Monitoring in Chinese Subjects. // Diabetes Care. 2009. Vol. 32. P. 1188-1193). Таким образом, мониторирование глюкозы представляет собой новый инструмент для изучения факторов влияющих на колебания глюкозы.