ВЛАСТНЫЙ КРИЗ

является терминальной (поликлоновой) стадией хронического

миелолейкоза. Морфологически эта стадия соответствует гематологическим изменениям, возникающим

при остром лейкозе (основным субстратом опухоли являются молодые, бластные клетки).

резкая слабость, длительные ноющие, а иногда очень сильные «морфинные» боли в костях, периодически

повышение температуры до фебрильных цифр, проливной пот, снижение массы тела. Часто начинает

быстро увеличиваться селезенка и печень. Как правило, присоединяются симптомы геморрагического

диатеза. Состояние больного в большинстве случаев тяжелое. У пациентов увеличивается содержание

бластных клеток в крови и костном мозге более 30%. Количество лейкоцитов в период бластного криза

может резко увеличиться до 150-300 х 109/л, но может быть и небольшим 5,5-10,0 х 109/л.

Морфологическое, цитохимическое иммунологическое исследования бластных клеток при

бластном кризе показывают, что преобладающим по частоте являются миелобластный вариант -50% всех

случаев, лимфобластный - 25% и недифференцированный—25%.

Критериями бластного криза являются: увеличение количества в крови бластов и

промиелоцитов > 20%; в миелограмме бла-стов и промиелоцитов > 30%; появление экстрамедуллярных

118

очагов лейкозного роста; рост селезенки на фоне проводимой терапии; выраженная анемия,

тромбоцитопения; выраженная потеря в весе (кахексия); фиброз костного мозга.

Сегодня при имеющихся в распоряжении возможностях бласт-ный криз неизлечим.

Длительность заболевания почти полностью зависит от продолжительности хронической фазы

болезни, поскольку стадия акселерации, как правило, не превышает 1-1,5 года, а терминальная стадия -

несколько месяцев.

К основным неблагоприятным прогностическим признакам хронического миелолейкоза, как в

период диагностики, так и в процессе течения заболевания относят: клинические (возраст > 60 лет;

симптомы интоксикации, включая слабость, потливость, потерю веса; гепатомегалия > 4 см; спленомегалия

> 5 см из под края реберной дуги); лабораторные (анемия < 100г/л; увеличение бластных клеток в крови >

3%, миелограмме > 5%; тромбоцитоз > 500 х 109/л; выраженный коллагеновый фиброз в костном мозге);

связанные с лечением (длительный период достижения первой гематологической ремиссии на фоне

химиотерапии > 3-6 месяцев).

Если перечисленные неблагоприятные признаки отсутствуют или имеется лишь один из них, то

прогноз считают благоприятным. При наличии двух неблагоприятных признаков прогноз расценивают как

промежуточный. При обнаружении трех и боле неблагоприятных признаков прогноз считают

неблагоприятным. Критерии диагноза хронического миелолейкоза:

• Наличие синдромов

• Необоснованный лейкоцитоз (нет опухоли, инфекции)

• Быстрое нарастание лейкоцитоза

• Лейкоцитоз свыше 30х109/л

• Появление в лейкоцитарной формуле пролиферирующих форм (миелобласты, миелоциты,

промиелоциты) при отсутствии токсической зернистости нейтрофилов

• Эозинофильно-базофильная ассоциация

• Миелоидная пролиферация костного мозга

• Снижение активности щелочной фосфотазы нейтрофилов

• Обнаружение Ph"-хромосомы

• Увеличение селезенки без лимфоаденопатии, сочетающееся с гепатомегалией.

Дифференциальный диагноз проводится, прежде всего, с другими миелопролиферативными

гемобластозами, с острыми лейкозами.

Примеры формулировки диагноза

1. Хронический миелолейкоз от 2005 г. Фаза акселерации.

2. Хронический миелолейкоз от 2006г. Хроническая фаза.

В настоящее время целью лечения следует считать получение полного цитогенетического

ответа (отсутствие филадельфийской хромосомы) и достижение минимального уровня остаточной болезни,

которые определяются на основании цитогенетических и молекулярных методов исследования.

Выбор метода терапии включает в себя:

• Нетрансплантационные методы лечения (расположены в порядке снижения

эффективности): иматиниб, интерферон сс-2Ь, химиотерапия (гидроксимочевина/бусульфан)

• Трансплантация костного мозга.

Далее в историческом порядке представлены краткие сведения о возможных методах терапии.

Во второй половине XX века тактика лечения хронического миелолейкоза была направлена на

контроль за массой лейкемиче-ских клеток в крови. С этой целью наиболее часто использовали бусульфан

и гидроксимочевину.

могла существенно отсрочить прогрессирование и переход заболевания из хронической фазы в фазу

акселерации и бластный криз. Заболевание считалось фатальным с медианой выживаемости 3-5 лет; 10 лет

переживали 5% больных. В настоящее время бусульфан иногда используется у пациентов пожилого

возраста. Он относится к алкилирующим препаратам. Повреждение клетки возникает в результате

соединения части молекулы препарата (алкильной группы) с молекулой нуклеиновой кислоты. В

результате нарушается репликация ДНК, возникает мутация и гибель клетки. Соответственно алкилагоры

обладают не только противоопухолевым, но и мутагенным и тератогенным действием.

При длительном приеме бусульфана у части больных появляется темная пигментация кожи,

связанная с отложением меланина. Возможно развитие обусловленного фиброзом надпочечников

синдрома, напоминающего болезнь Аддисона. Отмечается прогрессивно увеличивающийся фиброз

костного мозга, щитовидной, поджелудочной железы, легких. Опасным является развитие аплазии

костного мозга. Наиболее частым осложнением является аменорея у женщин и аспермия у мужчин.

Установлено, что гидроксимочевина оказалась более эффективной, чем бусульфан.

Гидроксимочевина выпускается в капсулах по 500 мг. Она назначается в качестве первого препарата

практически у всех больных для уменьшения массы опухоли на период обследования (исследование

119

кариотипа) и решения вопроса о дальнейшей тактике лечения. Доза гидроксимочевины определяется с

учетом количества лейкоцитоза и веса больного. Прием препарата должен быть регулярным, так как при

его отмене уровень лейкоцитов вновь быстро увеличивается. Число лейкоцитов в крови следует

удерживать на уровне 3-7 х 109/л. Гидроксимочевина обладает менее выраженным, чем бусульфан

мутагенным действием даже при длительном применении. Препарат обеспечивает нормализацию

клеточного состава крови в 70-80% случаев в развернутой стадии.

Ph"-хромосома обнаруживается более чем в 90% метафаз.

Внедрение в 80-х годах прошлого столетия в клиническую практику препаратов интерферона

открыло эру биологического лечения. Впервые появилась возможность в значительном случае достигнуть

выраженного подавления Ph" -позитивного клона. Рандомизированные исследования показали, что

применение интерферона α-2Ь позволяет увеличить сроки выживаемости по сравнению с химиотерапией:

уровень пятилетней выживаемости при монохимиотерапии составляет 34% и 46% для бусульфана и

гидроксимочевины соответственно, при терапии интерфероном - 57%. Механизм действия препаратов

INFa:

1. Иммунная модуляция - стимуляция цитотоксических клеток, которые лизируют опухолевые

клетки, активация макрофагов и цитотоксических полиморфноядерных лимфоцитов.

2. Антипролиферативный эффект - ингибиция/редукция синтеза РЫК и протеинов,

необходимых для синтеза ДНК, что приводит к замедлению клеточного цикла с переходом клетки в фазу

относительного покоя.

3. Регуляция клеточной дифференцировки - стимулирование недифференцированных

опухолевых клеток к созреванию, восстановление нормального сдерживающего контроля за

пролиферацией со стороны больного.

4. Ингибиция онкогенов - важнейшее противоопухолевое действие интерферона, позволяющее

контролировать процессы малигнизации и опухолевой прогрессии.

5. Ингибиция ангиогенеза - нарушение процессов сосудообразования, необходимых для

роста опухолевой

6. Правоаирусная активность - способность подавлять репликацию вирусов.

7. Редукция Рh - положительного клеточного клона.

Механизм действия INFa выяснен не до конца. Большое значение придается установленному

факту восстановления с помощью препарата интегринзависимои адгезии клеток, нарушенной при

хроническом миелолейкозе и восстановлению сигнала, обеспечивающего ингибирование связанной с

адгезией пролиферации клеток. Инкубация Ph*-позитивных клеток с INFa ведет к восстановлению адгезии

и прекращению увеличенной миграции клеток, а восстановление сигнала подавления клеточной

пролиферации может приводить к прекращению пролиферации Ph" -позитивных клеток-

предшественников.

восстановлением нормальных взаимоотношений между клетками-предшественниками и микроокружением,

что обеспечивает подавление роста чрезмерно пролиферирующего клона.

Анализ международного опыта по использованию INFa свидетельствует, что получение

большого цитогенетического ответа наблюдается при комбинации INFa с цитостатическими химиопрепа-

ратами (гидроксимочевина, цитарабин).

Применение INFa в большинстве случаев сопровождается рядом побочных явлений. После

первой инъекции практически всегда развивается гриппоподобный синдром с повышением температуры

тела, ознобом, тахикардией, общим недомоганием, миалгиями, иногда артралгиями. Этот синдром быстро

снимается приемом жаропонижающих средств. Все указанные явления выражены значительно слабее при

профилактическом приеме 0,5-1,0 г парацетамола за 30 минут до инъекции интерферона.

Появление клинических признаков прогрессирования заболевания, требующих применения

более интенсивных видов лечения (переход в фазу акселерации, бластный криз) является показанием к

прекращению лечения INFa.

Поскольку в основе лейкозогенеза лежит выработка белка р210, обладающего тиразинкиназной

активностью, многочисленные исследования были направлены на поиски соединений, способных

блокировать этот белок. Научный поиск осложнялся тем, что в человеческом организме имеется большое

количество тирозинкиназ, необходимых для нормального функционирования. Задача состояла в том, чтобы

блокировать только abl-киназу. Это удалось в 1995-97 гг. Б. Друкеру из Бостонского университета (США).

Полученное соединение было названо STI571. Было показано, что молекула STI 571 встраивается в

молекулу аЫ-тирозинкиназы, блокирует фосфорилирование тирозина. Благодаря этому блокируется сигнал

пролиферации, поступающий к ядру клетки. Следовательно, препарат действует на начальное звено

патогенеза хронического миелолейкоза. Клинические испытания завершились в 2000г., и препарат получил

название иматиниб (капсулы по 100 мг).

препарата. При лечении 506 больных ХМЛ в хроническую фазу, в том числе резистентных к INFa.

120

гематологическая ремиссия была получена в 100% случаев и цитогенетический ответ в 87-95%. Пятилетняя

выживаемость составляет 88%.

В стадии акселерации и бластного криза гематологическая ремиссия была получена у 70%

пациентов, а цитогенетический ответ у 43%.

В хронической фазе препарат применяется в дозе 400 мг неро-рально 1 раз в сутки. В

прогрессирующей (фазе акселерации) и в фазе бластного криза доза препарата увеличивается до 600 мг/сут.

Препарат не имеет противопоказаний и хорошо переносится больными.

Кандидатами для проведения трансплантации костного мозга могут быть больные младше 30

лет, имеющие HLA-идентичного сиблинга. Все остальные пациенты в ранней хронической фазе должны

лечиться иматинибом, и только при еого неэффективности может встать вопрос о проведении

трансплантации.

Процедуре не подлежат 50% больных ХМЛ из-за возраста > 50 лет, 20% из-за диагностики

заболевания в стадии бластного криза, 70%о пациентов не имеют гистосовместимого донора. Эти данные

показывают, что при впервые выявленном хроническом миелолей-козе трансплантация может быть

предложена 22% больным, и только 16% из них могут быть излечены.

Симптоматическая терапия проводится при наличии соответствующих синдромов.

Для предотвращения урикемии при высоком лейкоцитозе за два дня до начала цитостатической

терапии и в период лечения до значительного снижения количества лейкоцитов следует назначать ал-

лопуринол по 600-800 мг/сутки в 2-3 приема, раствор соды.

Для профилактики ДВС-синдрома, являющегося почти постоянным спутником бластного

криза, следует назначать антикоагулянты, дезагреганты, антиагреганты. Традиционным является

подкожное введение низких доз гепарина по 2500 ед подкожно 4 раза в сутки одновременно с началом

полихимиотерапии. В настоящее время в международной клинической практике предпочтение отдается

низкомолекулярным гепаринам.

При гнойно-воспалительных осложнениях необходимо проводить антибиотикотерапию в

полном объеме. Используются антибиотики широкого спектра.

При выраженном анемическом синдроме показаны трансфузии эритроцитарной массы,

тромбоконцентрата.

121